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Los mexicas llegaron a la cuenca de la ciudad de México alrededor de 1325. Se funda Tenochtitlan en 1325.
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En la última década del siglo XV el navegante genovés Cristobal Colón se propuso alcanzar las costas más orientales de Asia navegando desde España hacia el oeste. La corona española apoyo su empresa y Colón zarpó en agosto de 1492 al mando de una expedición de tres embarcaciones que la Pinta, la Niña y la Santa María.
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El 12 de octubre de 1492 la expedición de Cristobal Colón llega a la isla antillana Guanahani, a la que llamó San Salvador. El navegante pensó que había llegado a la India y llamó indios a sus habitantes
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La primera expedición que llegó al territorio de lo que en la actualidad es México, partió de Cuba en 1517. Estaba comandada por Francisco Hernández de Córdova y llegó a las costas de Yucatán
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En 1518 partió una segunda expedición, esta vez al mando de Juan de Grijalva, quien recorrió el Golfo de México desde Yucatán hasta el actual territorio de Tamaulipas.
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En 1519, Diego Velázquez, gobernador de Cuba, autorizó una tercera expedición encabezada por Hernán Cortés. Cortés partió de Cuba en febrero de 1519 con once navíos y poco menos de seiscientos hombres. Al llegar a la isla de Cozumel, se enteró de la existencia de dos españoles que habían naufragado tiempo atrás y habían vivido varios años entre los mayas: Jerónimo de Aguilar y Gonzalo Guerrero
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En septiembre de 1520 llegó una expedición a Veracruz enviada desde Cuba por Diego Velazquez para obligar a Hernán Cortés a regresar a la isla de Cuba.
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En Nueva España, la población indígena sufrió una epidemia de viruela, la primera gran epidemia. Fue traída por uno de los hombres que venían con Pánfilo Narváez hacia finales de 1520. Casi tres millones de indígenas murieron a causa de esa enfermedad.
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La Conquista de México-Tenochtitlán en 1521 no supuso el inmediato control español sobre la totalidad del área mesoamericana, aunque sí sobre el territorio dominado por los mexicas
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LA evangelización fue utilizada por la Corona española como una justificación frente a sí misma y frente a otras naciones europeas para apropiarse y colonizar nuevos territorios. En 1524 llegaron los franciscanos. En esta orden destacaron fray Toribio de Benavente y fray Juan de Zumárraga, primer obispo de Nueva España, fundador del Colegio de Tlatelolco, y fray Bernardino de Sahagún quien realizó la obra "Historia general de las cosas de Nueva España", conocida como códice Florentino
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Una vez dominada Tenochtitlán dio comienzo una nueva etapa conocida como etapa colonial. Desde el principio la ciudad de México se estableció como ciudad capital. Nueva España llegó a abarcar todo lo que hoy es México, el sur de Estados Unidos de América, América Central, Antillas mayores y Filipinas. Hernán Cortés asumió el control político y militar y se nombró capitán general y gobernador hasta que en 1524 partió a las Hibueras, lo que hoy es Honduras.
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En 1526, llegaron los dominicos. De gran importancia fue la labor de Bartolomé de las Casas, ya que a través de sus obras y sus escritos se convirtió en el gran defensor de los indígenas ante los abusos de los conquistadores y colonizadores.
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En 1533 vinieron los agustinos. Fray Alonso de la Veracruz denunció la injusticia de la Conquista y fundó el primer Colegio de Altos Estudios de América en Michoacán, al que acudían tanto españoles como indígenas.
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En 1535 se estableció como forma de gobierno el Virreinato, un sistema en el que un virrey nombrado por el rey de España gobernaba en su representación en las colonias, con amplias facultades de decisión
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El primer Virrey de la Nueva España fue Antonio de Mendoza. A partir de entonces, la audiencia quedó como una institución encargada sobre todo de los asuntos judiciales.
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En 1537, comenzó la acuñación de moneda en la Nueva España; como hasta ese momento las monedas que llegaban de España eran muy escasas, en esta la primera Casa de Moneda se presentaban los tejos de oro y plata para ser tasados y marcarles la ley y el valor que tenían, de tal forma que pudiesen ser usados en el mercado como moneda.
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En 1551 se fundó la Real y Pontificia Universidad de México, considerada como la primera de América. Esta universidad se creó para que en ella estudiaran los hijos de españoles llegados a América y algunos indígenas.
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La población española se incrementó en la Nueva España a lo largo del periodo colonial. Hacia 1570 había alrededor de 63000 personas reconocidas legalmente como españoles.
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En 1572, llegaron los jesuitas quienes., además de fundar misiones en el norte del país, se dedicaron a la educación de los criollos y a la enseñanza superior. Para comunicarse con los indígenas, los frailes aprendieron sus lenguas, estudiaron su historia y forma de vida.
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Hacia 1750, la cifra de la población de españoles llegó a las 600,000 personas. Esta población no era en su totalidad nacida en España, también los criollos hijos de españoles nacidos en América y los hijos mestizos de español con india, nacidos de matrimonios legítimos eran considerados españoles. Aún así, los españoles en Nueva España constituyeron siempre una minoría.
