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Fue introducido por Gabriel Valentin. El nucléolo sería como la pequeña nuececilla del núcleo celular. En esa época los nucléolos se mencionan de pasada, incluidos en algunos trabajos citológicos.
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Se descubre que el nucléolo estaba asociado con un locus cromosómico específico, definiéndolo así como una entidad citogenética.
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Los nucléolos se aislaron por primera vez en la década de 1950, a partir de ovocitos de estrellas de mar.
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a principios de la década de 1960, una gran cantidad de estudios condujo a uno de los descubrimientos de época en la era moderna de la genética y la biología celular: que el nucléolo es el sitio de la síntesis de ARN ribosómico y el ensamblaje naciente de ribosomas. El hallazgo de que el nucléolo es el asiento de la producción de ribosomas constituye una de las confluencias más vívidas de forma y función en la historia de la biología celular.