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Manco Inca recibió y llevó a Francisco Pizarro al Cusco; con el propósito de obtener el poder, confiando al no saber las verdaderas intenciones de los españoles.
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Manco Inca descubrió las verdaderas intenciones de los españoles; por lo cual, escapa, reúne verdaderos aliados, cerca el Cusco y neutraliza a las fuerzas españolas de ahí.
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Los españoles no le dieron importancia a esta amenaza y la resistencia no estaba al 100% unida. Poco después, Manco Inca fue asesinado por unos almagristas; por lo tanto, sus hijos tomaron el mando de la rebelión.
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El primer hijo al mando fue Salri Túpac, quien, en vez de buscar guerra, busco paz; hablando y buscando acuerdos positivo para su pueblo. Hasta que, en 1558 aceptó un acuerdo medianamente beneficioso con repartición de tierras y reglas establecidas.
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Sayri Tupac murió en 1561 y su hermano Titu Cusi Yupanqui lo sustituyó; aunque, no siguió los pasos de su difunto hermano y declaró un estado de guerra en contra de los españoles. Él y otros incas organizaron expediciones hostiles hacia Vilcabamba; por eso, Lope García de Castro, llegó a un acuerdo con los rebeldes y una de las medidas, fue el bautizo de Titu Yupanqui, algo mal visto por otros rebeldes.
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Después de la muerte de Titu Cusi Yupanqui, Tupac Amaru I tomó el puesto y no siguió los acuerdos de su hermano; sino, siguió los comienzos de rebeldía. Tupac Amaru cerró las fronteras de Vilcabamba y realizó varios actos hostiles; por eso, Francisco Toledo envió un negociador. Sin embargo, fue visto como un espía y fue asesinado, como respuesta, el virrey Toledo declaró la guerra.
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Dos capitanes españoles comandaron las expediciones y lucharon sangrienta y ferozmente contra los incas; pero, uno llamado García de Loyola capturó al Inca. Eventualmente, el inca fue enviado y apresado al Cuzco.
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Sin espera, se le abrió un juicio a Tupac Amaru I y concluyeron que tendría una pena de muerte, juntos con otros 5 incas. Recíprocamente, los vecinos del Cuzco y varias órdenes religiosas estuvieron en desacuerdo e hicieron notar su punto de vista.
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A pesar de toda la insistencia y conflictos, el rey ordenó, definitivamente, la muerte de Tupac Amaru I y en medio del pueblo. Así que, en este mismo año Tupac fue decapitado junto con sus 5 aliados; mientras, los espectadores incas se retorcían y “lloraban sangre”.
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En consecuencia, de varios hechos perjudiciales y refuerzo de las fuerzas españolas, en un solo año, la resistencia andina llego a su fin y con ella varias vidas incaicas; pero nunca fueron en vano.