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El 13 de agosto de 1521 Cuauhtémoc fue capturado, lo que significó la definitiva caída de Tenochtitlán en manos de los españoles. A partir de esta fecha inicia el periodo de la historia de México conocido conocida como la colonia que dura tres siglos de 1521 a 1821.
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En 1521 Alonso de Avalos llegó a esta zona por el rumbo de Mazamitla.
Los señoríos de la región, esperando sacudirse el yugo colimote, lo recibieron en paz; una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522 dice que Don Alonso de Avalos fundó la ciudad de "Sayula como capital de la Provincia de Avalos". Pasó luego a ser dependencia de la Nueva Galicia, sujetándose a Compostela en 1549 y a Guadalajara en 1580. -
Desde 1528, Nuño de Guzmán recibió instrucciones del rey de iniciar un juicio de infidencia contra Cortés. En 1529 se inició el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia, el motivo: la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado. Para el 8 de mayo de 1529 aparecen los cargos que resultan contra Hernando Cortés, estos son firmados por Nuño de Guzmán y Diego Delgadillo.
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El objetivo de la expedición era encontrar una civilización parecida o superior en importancia a los Aztecas, ya que nuestro protagonista tenía una gran rivalidad con Hernán Cortés, el cual se encontraba en Castilla resolviendo asunto referentes a su gobernación. La expedición partió de la ciudad de México por el rumbo de Toluca e Ixtlahuaca hasta Tzinzintzan (Michoacán). Llegó a Ocotlán y a Tonalá (Jalisco).
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Rival de Hernán Cortés, consiguió permisos de la Audiencia para explorar y conquistar las regiones aún no colonizadas por el conquistador de México. Con gran número de esclavos, tropa y cañones, el 21 de diciembre de 1529 emprendió una expedición para conquistar los reinos de la región occidental de Nueva España.
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Fundada por indígenas tecuexes, Tonalá (antes llamada Tonalla) fue el mayor de los señoríos tecuexes conocidos. A la llegada de los españoles a Tonalá gobernaba la cacica Tzapotzintli, mejor conocida como Tzuapili o Cihualpilli. Nuño de Guzmán, conquistador oficial de Tonalá, entró a tierras tonaltecas el 15 de marzo de 1530.
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Nochistlán es una ciudad y cabecera municipal ubicada en el municipio de Nochistlán de Mejía en el sur del estado de Zacatecas, México. Su fundación se remonta a 1532, por lo que se considera la segunda cabecera municipal más antigua del estado de Zacatecas, por detrás de García de la Cadena. El 13 de mayo 2015 es nombrado Ciudad Heroica.
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Tlacotán sabe a Guadalajara, huele y fue Guadalajara. Corría el año de 1533 cuando, por órdenes del conquistador español Nuño Beltrán de Guzmán, lo que hoy es la Perla Tapatía se trasladó desde la zona de Tonalá a Tlacotán. Fue aquí, donde la entonces villa se asentó de 1535 a 1540.
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La primera rebelión fue la guerra del Mixtón pero los acontecimientos que definieron la guerra fue durante 1541 y 1542 por los malos tratos de los españoles hacia los indígenas, misma que representó el inicio de los cincuenta años de resistencia al yugo español. Los escenarios principales de la guerra fueron: Nochistlán, Teocaltiche, Jalpa y Juchipila.
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Villa de Santiago de Galicia de Compostela de Indias o simplemente Compostela (nombre oficial por el bando municipal) es una localidad y cabecera del municipio de Compostela. Fue fundada por el explorador español Cristóbal de Oñate el 25 de julio de 1540. Estaba habitado antes de la llegada de los españoles, por indios cacnos y tepehuanos.
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Finalmente los 63 sobrevivientes entre los que se encontraban Juan Cristóbal de Oñate, Antonio de Mendoza, Miguel de Ibarra, hallaron un lugar seguro contra el ataque de los pobladores del lugar en el valle de Atemajac (en un sitio llamado Tetlán por los nativos). El 14 de febrero de 1542 fundaron Guadalajara por cuarta y definitiva vez. En agosto llegaron a la villa el título de ciudad y el escudo de armas de México.
