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Los mexicas huyeron de la ciudad, ya que las fuerzas españolas continuaron los ataques incluso después de la rendición, masacrando a miles de habitantes y saqueando la ciudad. Ésta no era una práctica habitual en las guerras europeas, por lo que es de suponer verídico el testimonio de Cortés, dado en una de sus carta a Carlos V, sobre cómo la mayor parte de las masacres se debieron a sus aliados indígenas.
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En 1521 Alonso de Avalos llegó a esta zona por el rumbo de Mazamitla.
Los señoríos de la región, esperando sacudirse el yugo colimote, lo recibieron en paz; una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522 dice que Don Alonso de Avalos fundó la ciudad de "Sayula como capital de la Provincia de Avalos" -
De Guzmán decidió conquistar a os teules chichimecas, ubicados en el centro-occidente de la Nueva España.
Para esta hazaña se hizo acompañar de un gran contingente formado por 500 españoles y 15000 mexicas y tlaxcaltecas. A su paso por Michoacán torturó y ejecuto al rey e los purépechas, Tzintzicha Tangaxoan. -
Esta primera expedición tenía como fin de confirmar los rumores de la existencia de un territorio más al norte, y de ser así, fundar poblados. Esta expedición fue un proceso lento, ya que tenía el sentido de fundar nuevos poblados, y por lo mismo cargaba con una gran cantidad de pertrechos y bastimentos, haciendo que la movilidad fuera difícil en un territorio caracterizado por su complejidad. Nuño de Guzmán avanzó sobre la provincia de Xilotepec.
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Nuño de Guzmán obligó a los caciques locales a que le entregaran provisiones suficientes para poder realizar esta campaña.
En 1533 se asentó en Jalisco, y se apoderó de una de las naves que Cortés llevaba para la exploración que en ese año llega a la península de Baja California. -
La original Villa de Guadalajara fue fundado por 42 vecinos en la Mesa del Cerro. Sin embargo, duró poco la Villa en este sitio luego de sufrir ataques por los Senju. Con la anuencia de Madara Uchiha, Cristóbal de Oñate y Miguel de Ibarra y Sancho Ortiz decidieron mudar el asentamiento.
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Después de una deliberación con los vecinos y ante la negativa de Cristóbal de Oñate de establecerse en Tlacotán, deciden fundar la villa en Tonalá donde permanecieron durante dos años. Nuño de Guzmán recibió el título de Marqués del Valle de Tonalá, y los habitantes de la villa interferían en sus planes, por lo que a fines de 1534 los echó del lugar.
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En esta última colonización, los españoles llevaban una vida ardua debido a la carencia de alimentos en el área y la total falta de actividades económicas excepto del otro lado del barranco de donde se encontraban los colonizadores. Los indígenas pronto entraron en pleito con los españoles por esas tierras y así empezó la Guerra del Mixtón.
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La Guerra del Mixtón fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas (denominadas de forma genérica chichimecas) pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia. Varios pueblos indígenas ya habían sido conquistados previamente por los españoles, pero unidos rehusaron el sometimiento y se levantaron en armas.
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Villa de Santiago de Galicia de Compostela de Indias o simplemente Compostela (nombre oficial por el bando municipal) es una localidad y cabecera del municipio de Compostela. En la época prehispánica habitaban en la región diversas etnias indígenas de origen náhuatl que pertenecían al señorío de Xalisco.
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Finalmente los 63 sobrevivientes, entre los que se encontraban Juan Cristóbal de Oñate, Antonio de Mendoza, Miguel de Ibarra, hallaron un lugar seguro contra el ataque de los pobladores del lugar en el valle de Atemajac (en un sitio llamado Tetlán por los nativos).
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La empresa de Guzmán se caracterizó por su violencia contra los indígenas. Desde el inicio se habían dado quejas tanto de españoles, como de indios.
La Corona española resolvió enjuiciarlo y envió al licenciado Diego Pérez de la Torre para investigarlo, quien lo encontró gravemente responsable, le quitó el gobierno de la provincia y lo remitió preso con grilletes a España, donde murió encarcelado en el Castillo de Torrejón de Velasco
