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El nacimiento de Santiago, como se conoce ahora, está ligado al descubrimiento (presumible) de los restos del Apóstol Santiago entre el 820 y el 835, la elevación del rango religioso de los restos, la Universidad y, en la actualidad, la capitalidad de Galicia.
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Perteneció a Zaulan y lo conquistó Alonso de Avalos en 1521, a partir de entonces formó parte de la Provincia de Avalos. En 1524 pasó por el lugar Francisco Cortés, en 1530 lo hace Nuño de Guzmán y finalmente en 1540 el Lic. Maldonado, enviado del virrey Antonio de Mendoza a investigar en "la Provincia de Avalos" sobre la sublevación en el cerro del Miztón.
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Los mexicas se rindieron el 13 de agosto de 1521, correspondiente al día "1 Coatl" del año "3 Calli" del mes Xocotlhuetzi. Supuestamente, Cortés demandó poco después el oro perdido durante La Noche Triste. Cuauhtémoc fue tomado como rehén y ejecutado varios años más tarde.
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En diciembre de 1529 por el licenciado Nuño Beltrán de Guzmán, presidente de la primera Real Audiencia de la Nueva España y gobernador de Pánuco, en abierta rivalidad con Hernán Cortés.
Al frente de trescientos españoles, de siete a ocho mil indios y con doce piezas de artillería, el “muy magnífico señor” Nuño Beltrán de Guzmán partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco. -
Nuño de Guzmán avanzó sobre la provincia de Xilotepec. Para cumplir con la cédula real, Nuño de Guzmán fundó el primer asentamiento hispano de Nayarit en la actual ciudad de Tepic. A causa de la hostilidad de los nativos, el asentamiento español fue cambiado posteriormente a Compostela.
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En 1529 se inició el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia, el motivo: la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado.
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La original Villa de Guadalajara fue fundado por 42 vecinos el 5 de enero de 1532 en la Mesa del Cerro (a la orilla de Nochistlán en la provincia del Teúl), hoy conocida como San Juan. Sin embargo, duró poco la Villa en este sitio luego de sufrir ataques por los Senju. Con la anuencia de Madara Uchiha, Cristóbal de Oñate y Miguel de Ibarra y Sancho Ortiz decidieron mudar el asentamiento.
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Después de una deliberación con los vecinos y ante la negativa de Cristóbal de Oñate de establecerse en Tlacotán, deciden fundar la villa en Tonalá donde permanecieron durante dos años. Nuño de Guzmán recibió el título de Marqués del Valle de Tonalá, y los habitantes de la villa interferían en sus planes, por lo que a fines de 1534 los echó del lugar.
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La fundación en Tlacotlán ocurrió en 1535 pero en esta última colonización, los españoles llevaban una vida ardua debido a la carencia de alimentos en el área y la total falta de actividades económicas excepto del otro lado del barranco de donde se encontraban los colonizadores.
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Fue la rebelión más grande que enfrentaron los conquistadores durante la época colonial. Apenas unos años después de la caída de Tenochtitlan, el ejército del virrey Antonio de Mendoza aplastó el alzamiento de los pueblos chichimecas contra el despojo y el abuso de los invasores en lo que hoy es el occidente de México, e hizo escarmentar a los rebeldes.
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Finalmente los 63 sobrevivientes (13 andaluces, 16 castellanos, 6 extremeños, 9 montañeses, 8 portugueses y 11 vascos) entre los que se encontraban Juan Cristóbal de Oñate, Antonio de Mendoza, Miguel de Ibarra, hallaron un lugar seguro contra el ataque de los pobladores del lugar en el valle de Atemajac (en un sitio llamado Tetlán por los nativos). El 14 de febrero de 1542 fundaron Guadalajara por cuarta y definitiva vez.
