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Al morir Moctezuma sube al poder Cuitláhuac pero poco puede hacer por su imperio ya que muere pronto a causa de la viruela y lo sucede en el trono el joven Cuauhtémoc . El 13 de agosto de 1521 Cuauhtémoc fue capturado, lo que significó la definitiva caída de Tenochtitlán en manos de los españoles.
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La conquista y la colonización definitivas de esta tierras fue emprendida por Nuño Beltrán de Guzmán , provincia de la costa del Golfo de México —a la que pretendía enlazar a otra provincia en el Océano Pacífico, totalmente independiente de la Nueva España—, y en abierta rivalidad con Hernán Cortés.
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Nuño partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco.
fue recibido pacíficamente por la hueytlatoani Itzcapilli Tzapotzinco. Fue atacado, empero, y tras una dura batalla que fue ganada –a decir de los españoles–, se posesionó de Tonalá y de las poblaciones aledañas. -
Al frente de trescientos españoles, de siete a ocho mil indios y con doce piezas de artillería, el “muy magnífico señor” –título que le correspondía como presidente de la Real Audiencia– Nuño Beltrán de Guzmán partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco.
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Se inició el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia, el motivo: la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado.
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Nuño había extendido los dominios hispánicos hasta el actual estado de Sinaloa , pero la emperatriz Isabel –en ausencia del emperador Carlos I– le ordenó que cambiara el nombre de la Conquista de la Mayor España por Provincia de la Nueva Galicia, y que fundara una capital de sus conquistas con el nombre de Santiago Galicia de Compostela
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Este deseaba contar con una ciudad que le sirviera para asegurar sus conquistas y a la vez poderlas defender de la belicosidad de los naturales. La villa de Guadalajara la fundaron 42 vecinos , el nombre de Guadalajara lo tomaron en recuerdo de Guadalajara , España , cuna de Nuño de Guzmán
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Después de una deliberación y ante la negatividad de Cristóbal de Oñate de establecerse en tlacotan deciden fundar la villa de Tonalá donde permanecieron durante dos años.
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Los españoles se negaban a atenderse a estos terrenos debidos a que existían allí , una fiera población de indígenas llamados caxcanes, quienes estaban comandados por tenemaxtli . los indigines pronto entraron en pleito con los españoles por esas tierras y así empezó la guerra del mixtón
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el virrey Antonio de Mendoza, alarmado por la inconcebible muerte de Pedro de Alvarado, al frente de un ejército que sobrepasaba los cincuenta mil indios ; se trasladó a la Nueva Galicia para emprender una demoledora campaña contra los indios insurrectos, que culminó con el sitio y la toma del peñol del Mixtón
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Finalmente los 63 peninsulares sobrevivientes (entre los que se encontraban Juan Cristóbal de Oñate, Antonio de Mendoza, Miguel de Ibarra, el desleal marqués Nuño de Guzmán, hallaron un lugar seguro contra el ataque de los pobladores del lugar en el valle de Atemajac . El martes 14 de febrero de 1542 fundaron Guadalajara por cuarta y definitiva vez.
