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El eremita avisa del hallazgo al obispo Teodomiro, de la vecina Iria Flavia, quien examina el lugar e identifica los restos del sepulcro iluminado como los del Apóstol y comunica el descubrimiento al monarca del reino astur-galaico, Alfonso II. Ante el hallazgo, el rey no duda en emprender camino hacia Santiago, figurando para la historia como el primer peregrino y sentando las bases del posteriormente conocido como Camino Primitivo.
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Los mexicas se rindieron el 13 de agosto de 1521, Cuauhtémoc fue tomado como rehén y ejecutado varios años más tarde. Los mexicas huyeron de la ciudad, ya que las fuerzas españolas continuaron los ataques incluso después de la rendición, masacrando a miles de habitantes y saqueando la ciudad.
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Estuvo gobernada por el señorío de Tzaullan. Sus primitivos pobladores eran de la tribu de los cocas. En 1521 llegó al lugar el capitán Juan Álvarez Chico y en 1523 lo hizo Alonso de Avalos, quien la anexó a la Provincia de Avalos. Constituían en un triángulo enclavado en los límites occidentales de la Nueva España, y meridionales de la Nueva Galicia integrado por las provincias o Alcaldías Mayores.
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Se le dio la orden a Nuño de Guzmán de iniciar un juicio contra cortes. El juicio de residencia se comenzó en 1529 este se hizo por la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado.
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La conquista y la colonización definitivas de estas tierras fueron emprendidas en diciembre de 1529 por el licenciado Nuño Beltrán de Guzmán de la Noble Casa de los Guzmanes, al frente de trescientos españoles, de siete a ocho mil indios y con doce piezas de artillería. Partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco.
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El lugarteniente fue Cristóbal de Oñate y el Maestre de Campo Antonio de Villarroel. Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, aún sin explorar, y montó una expedición con unos 300 españoles, algo más de 6 mil indios auxiliares y cañones.
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Su fundación se remonta a 1532, se considera la segunda cabecera municipal más antigua del estado de Zacatecas, por detrás de García de la Cadena. En este lugar fue fundada por primera vez la ciudad de Guadalajara, para luego ser trasladada al Valle de Atemajac, su penúltimo domicilio.
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Fundada por indígenas tecuexes, Tonalá fue el mayor de los señoríos tecuexes conocidos.
A la llegada de los españoles a Tonalá gobernaba la cacica Tzapotzintli, mejor conocida como Tzuapili o Cihualpilli. Nuño de Guzmán, conquistador oficial de Tonalá, entró a tierras tonaltecas el 15 de marzo de 1530, recibido con obsequios y gran festejo -
Aquí se fundó Guadalajara por tercera vez y así se llamó entre los años 1535 y 1542, cuando se trasladó a su asentamiento actual, en el valle de Atemajac.
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La Guerra del Miztón o Mixtón (1540–1551) fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se sublevaron contra el ejército español a mediados del siglo XVI.
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Finalmente los 63 sobrevivientes entre los que se encontraban Juan Cristóbal de Oñate, Antonio de Mendoza, Miguel de Ibarra, hallaron un lugar seguro contra el ataque de los pobladores del lugar en el valle de Atemajac (en un sitio llamado Tetlán por los nativos). El 14 de febrero de 1542 fundaron Guadalajara por cuarta y definitiva vez.
