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Nace en Villa del Rosario, (al norte de la actual Colombia), en Nueva Granada. Descendiente de una familia criolla de funcionarios coloniales. Su padre había sido gobernador de la Provincia de San Faustino de los Ríos, además de poseer tierras de cultivo del cacao , café y caña de azúcar.
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Viaja a Bogotá, donde estudia en el Colegio Mayor de San Bartolomé
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Obtiene el grado de Bachiller en Filosofía
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Termina sus estudios de Derecho en la Universidad Santo Tomás. En este año le sorprende la Guerra de Independencia.
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Asciende a Capitán. Es herido y capturado durante el asedio de Bogotá por las fuerzas centralistas. Posteriormente es liberado y pasa a servir en la campaña de Simón Bolívar en el norte.
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Asciende a Mayor. Bolívar le encomienda la defensa de los valles de Cúcuta donde es vencido por los realistas
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No participa en la Campaña Admirable de Bolívar, permaneciendo en La Grita, que había capturado
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Participa en la guerra librada contra las fuerzas centralistas
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Asciende a Coronel
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Participa en el repliegue del ejército libertador en los llanos
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Dirige la vanguardia y la descubierta en la batalla de Cachirí
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Es ascendido a general de brigada.
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Dirige toda la campaña del Centro hacia Caracas, la campaña de Barinas, la Campaña de la Guayana y la Campaña Apure entre otras.
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Interviene decisivamente en las batallas de Pantano de Vargas y de Boyacá
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Es elegido Vicepresidente de Colombia en el Congreso de Cúcuta
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Tras la vuelta de Bolívar de la Campaña del Sur, este confirma la elección de Bolívar como presidente y Santander como vicepresidente
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Es acusado de traición, siendo hallado culpable de un atentado contra Bolívar. Bolívar le condona la pena a muerte y fue desterrado
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Tras la muerte de Bolívar y la firma de la constitución de 1832, se le ofrece la presidencia de la república de forma interina mientras estaba en Estados Unidos
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El 6 de mayo cae gravemente enfermo y fallece en Bogotá