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Cuando Francisco Pizarro llegó al Cuzco, fue recibido por el joven Manco Inca, hijo de Huayna Capac, quien lo acompaño a su entrada a la capital incaica. Los españoles lo vieron como un aliado y colaborador, pero su comportamiento debe ser entendido como un medio para establecer la supremacía del sector de la élite incaica que él representa. Sin embargo, Manco Inca se dio cuenta de que considerar aliados a los españoles era un gran error. Los españoles saquearon Lima y él reclutó un ejército.
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Manco Inca se dió cuenta que los españoles eran un peligro, reunió un gran ejército. Tambien, observó que solo un pequeño número de españoles ocupaba el Cuzco. A fines de mayo de 1536, Manco Inca y sus tropas, que sumaban 10 mil hombres, cercaron el Cuzco, incendiaron tejados y cortaron las fuentes de abastecimiento de la ciudad. Él escenario más importante de la lucha fue la fortaleza de Sacsayhuamán, finalmente recuperada por los españoles depués de 6 días de guerra.
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Francisco Pizarro se enteró de lo que pasó en la ciudad del Cusco y mandó refuerzos, pero fueron emboscados. Manco Inca mandó a atacar Lima al mando de Quiso Yupanqui. Ante la situación; Inés Huaylas, esposa de Francisco Pizarro, pidió ayuda a su madre; líder de los Huancas, y usaron sus tropas para contraer a las fuerzas incaicas. Finalmente, los huancas lograron ganar y asesinaron a Quiso Yupanqui en la batalla. http://fichashistoricas.blogspot.com/2014/02/1536-cerco-la-ciudad-de-lima.html.
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Victoriosos en el Cusco, los conquistadores lanzaron un ataque contra Ollantaytambo, cuartel general de Manco Inca. Los incas inundaron el valle Yucay para dificultar a los caballos y poder ganar.
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Manco Inca intentó tomar el Cusco por segunda vez, pero sus esfuerzos fueron en vano, ya que fueron atacados por un ataque sorpresivo de las fuerzas hispánicas.
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Debido a las constantes derrotas, la situación en el Imperio.... o lo que quedaba de él se tornaba desesperada. Manco Inca decidió retirarse hacia Vitcos, pero lo siguieron un grupo de 300 conquistadores y miles de aliados indígenas. Ellos saquearon Vitcos, pero Manco Inca escapó, encontrado refugio en la fortaleza de Vilcabamba.
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Manco Inca fue asesinado, finalmente por los españoles.
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Fue el segundo inca de Vilcabamba, hijo de Manco Inca y de la coya Cura Ocllo. Llegó a un acuerdo con el virrey Andrés Hurtado de Mendoza, por el cual aceptó salir de Vilcabamba.
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Los españoles tuvieron que reanudar los tratos con Titu Cusi Yupanqui. El gobernador Lope Garcia de Castro, quien estuvo desde 1564 hasta 1569, intentó que Titu Cusi se rindiera y diera fin a su rebeldía en Vilcabamba. La negociación que consiguió el funcionario con el Inca Titu Cusi se conoce como la Capitulación de Acobamba, por la que se obtuvo el permiso de ingreso de misioneros con la finalidad de evangelizar a los indigenas.
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Este Inca continuó con la rebelión y quiso resistirse ante los conquistadores. El virrey Francisco de Toledo envió un contigente español que logró tomar Vilcabamba y apresar al Inca. Fue juzgado y ejecutado en la Plaza Mayor de Cusco. De manera llegó a su fin la dinastía de reyes incas del Perú.