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Las tropas incaicas rodearon la ciudad del Cusco y tomaron Sacsayhuaman. Los conquistadores recibieron apoyo de los cañaris, chachapoyas, huancas y de los miembros de la nobleza inca. Estos tomaron Sacsayhuaman. Murió Juan Pizarro, un noble incaico que prefirió lanzarse antes que rendirse.
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Enterado de lo que sucedía, Pizarro envió refuerzos, pero fueron emboscados. Manco Inca pasó al contraataque y envió a Quiso Yupanqui atacar Lima. Ante el peligro, Inés Huaylas solicito ayuda a su madre quien envió refuerzos. Con el apoyo de estos, lograron derrotar las fuerzas incaicas y matar a Quiso Yupanqui.
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Victoriosos en el Cusco, los conquistadores lanzaron un ataque contra Ollantaytambo. Las tropas incaicas inundaron el valle de Yucay para dificultar la acción de los caballos y lograr el triunfo.
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Fue el primero de la saga de incas de Vilcabamba que estuvieron al mando de las huestes sobrevivientes del imperio. Luego de rebelarse frente a los españoles, organizó un ejército de soldados que terminó estableciendo su fortaleza en Machu Picchu.
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Fue asesinado en 1544, apuñalado por un grupo de siete españoles almagristas que lo traicionaron.
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Al poco tiempo de asumir el poder en Vilcabamba, el virrey de turno le ofreció tierras y riquezas para que dejará la rebelión. Sayri Túpac aceptó y cambió su nombre a Diego, asentándose en Lima.
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En 1556 Andrés Hurtado de Mendoza, III virrey del Perú y III marqués de Cañete, se hizo cargo del inmenso virreinato. Al igual que de la Gasca, el nuevo virrey creyó que sería más seguro para los españoles si Sayri Túpac era atraído al área de colonización española con el fin de que pudieran controlar al reducto indígena.
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Sayri Thupa recibió una propuesta de los españoles, a través de Juan de Sierra, quien convenció al Inca para que lo acompañe a Lima, para hacer un pacto con el virrey Hurtado de Mendoza.
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A su mando se iniciaron los ataques guerrilleros. Capturó campos de cultivo y cortó suministros de alimentos al Cusco. Al igual que su antecesor Sayri Túpac, se le ofrecieron regalías a cambio esta vez de permitir la evangelización de los indígenas de su región.
El convenio fue firmado y la Iglesia convirtió a la gran mayoría de incas al catolicismo. Entre sus logros está la carta que envió al Rey de España exponiendo los grandes atropellos que sufría el pueblo inca bajo la dominación española. -
La muerte de Sayri Tupac está envuelta en el misterio: algunos autores creen que fue asesinado por los mismos españoles y otros culpan a los propios incas de Vilcabamba.
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Llego a un acuerdo por el cual aceptaba el bautizo y, a cambio, se le reconocía como inca con jurisdicción sobre Vilcabamba.
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Titu Kusi Yupanqui murió, aparentemente siendo envenenado por los frailes españoles, siendo ajusticiados por la gente de Titu Kusi.
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A diferencia de los anteriores, este Sapa Inca no negoció ni territorios ni conciencias. Se dedicó a resucitar la rebelión generando gran desbande en las tropas españolas. Nunca aceptó la conversión a la religión católica. Finalmente, fue capturado luego de un ataque masivo español a Vilcabamba y ejecutado de la manera más cruel frente a una gran multitud.
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El virrey Francisco de Toledo decidió terminar con la rebelión y encomendó en mayo de 1572, a los generales Martín de Hurtado y Luis de Toledo, aplastar al Inca y su corte.
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Tomaron Vilcabamba, que previamente fue incendiada y abandonada por órdenes del mismo Inca, quien trató de refugiarse en la selva, pero fue traicionado y entregado por el curaca Manarie a los españoles, quienes lo decapitaron en la plaza del Cusco en 1572, en presencia del virrey Toledo.
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Túpac Amaru es asesinado por órdenes del virrey Francisco de Toledo en 1572 y con su muerte se termina la dinastía de Vilcabamba.