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El rey asturiano Alfonso II se trasladó desde Oviedo con toda su corte y reconoció la existencia del sepulcro del Apóstol Santiago, declarándolo en ese mismo momento Santo Patrón del reino y convirtiendo el lugar en el centro de un culto capaz de aglutinar la cristiandad de Occidente frente a la expansión musulmana.
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Alonso de Avalos conquista la región, dándole el nombre de Provincia de Avalos.
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México-Tenochtitlan cayó en poder de los conquistadores españoles, después de dos años de enconados intentos bélicos, políticos y conspirativos, en los que participaron, junto con los españoles, los pueblos indígenas previamente avasallados por los mexicas, en un afán por rebelarse —aprovechando la alianza con los recién llegados— de las condiciones de sojuzgamiento en que vivían.
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Nochistlán de Mejía.
La original Villa de Guadalajara fue fundado por 42 vecinos en la Mesa del Cerro (a la orilla de Nochistlán en la provincia del Teúl), hoy conocida como San Juan. Sin embargo, duró poco la Villa en este sitio luego de sufrir ataques. Con la anuencia de Cristóbal de Oñate, Miguel de Ibarra y Sancho Ortiz decidieron mudar el asentamiento. -
Al frente de trescientos españoles, de siete a ocho mil indios y con doce piezas de artillería, Nuño Beltrán de Guzmán partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco.
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Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, aún sin explorar, y montó una expedición con unos 300 españoles, algo más de 6 mil indios auxiliares y cañones, que partió el 21 de diciembre del año 1529.
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Después de una deliberación con los vecinos y ante la negativa de Cristóbal de Oñate de establecerse en Tlacotán, deciden fundar la villa en Tonalá. Nuño de Guzmán recibió el título de Marqués del Valle de Tonalá, y los habitantes de la villa interferían en sus planes, por lo que a fines de 1534 los echó del lugar.
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En esta última colonización, los españoles llevaban una vida ardua debido a la carencia de alimentos en el área y la total falta de actividades económicas excepto del otro lado del barranco de donde se encontraban los colonizadores.
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La Guerra del Miztón o Mixtón fue una rebelión indígena en contra de la invasión y opresión española, en la provincia de Nueva Galicia, en los actuales estados de Jalisco, Zacatecas, Nayarit, Aguascalientes y Colima, el punto más álgido del conflicto se dio entre 1541 y 1542, sin embargo la rebelión inició en 1539 y había ocurrido un levantamiento previo en la región en 1537.
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El virrey D. Antonio de Mendoza, ante las acusaciones y quejas que recibe, decide destituirle y enviar como nuevo gobernador de Nueva Galicia a Francisco Vázquez de Coronado, así como enviarle a España para ser sometido al juicio de residencia, según las instrucciones del recientemente creado Consejo de Indias.
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Finalmente los 63 sobrevivientes (13 andaluces, 16 castellanos, 6 extremeños, 9 montañeses, 8 portugueses y 11 vascos) entre los que se encontraban Juan Cristóbal de Oñate, Antonio de Mendoza, Miguel de Ibarra, hallaron un lugar seguro contra el ataque de los pobladores del lugar en el valle de Atemajac (en un sitio llamado Tetlán por los nativos).
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La ciudad de Guadalajara fue fundada por cuarta y última vez en el Valle de Atemajac, sobre el margen del río San Juan de Dios.