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Giustiniano salì al trono, dopo la morte di suo zio Giustino, nel 527.
Ambizioso di restaurare l'impero, nel nuovo centro politico, Costantinopoli, decide innanzitutto di rafforzare la coesione interna dello stato con incisivi interventi sul piano religioso e amministrativo. -
Giustiniano applicò l'ortodossia cattolica, arrivando a chiudere l'Accademia platonica di Atene nel 529, poiché considerata diffusione della cultura pagana. -
A Costantinopoli, nel 532, scoppiò una rivolta, iniziata dalle tifoserie sportive a cui erano legati Giustiniano e Teodora. La rivolta di Nika, così chiamata dal grido ritmato che i ribelli lanciavano nello stadio e che utilizzavano ora per incitare ai saccheggi e alle distruzioni, durò sei giorni. -
Giustiniano e Belisario dopo aver sedato la rivolta, decisero di cominciare la riconquista dell'Occidente. Infatti tra il 533 e 534 riuscirono a conquistare il regno dei Vandali.
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Nel 535 le truppe imperiali passarono dall'Africa alla Sicilia, dando inizio alla così detta guerra greco-gotica, che durò circa vent'anni, producendo gravi danni al territorio italiano.
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Tra il 541 e il 544, e poi nel 558, si presentò un'epidemia di peste che investì gran parte delle popolazioni orientali. Il contagio provenne dall'Etiopia attraverso l'Egitto, e si diffuse tramite le pulci dei topi, che si trovavano sulle navi.
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Nel 552, durante una battaglia combattuta a Gualdo Tadino, il generale ostrogoto morì. -
Nel 554 il papa, attraverso un decreto imperiale (noto come la Prammatica sanzione), ricondusse ufficialmente l'Italia sotto il controllo di Costantinopoli, facendone così una sua provincia.
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Dopo questa peste, gran parte della popolazione morì, tra cui Giustiniano nel 565. -
Dopo la morte di Giustiniano, si susseguirono varie lotte politiche, e approfittarono di questa situazione i longobardi, che nel 568 invasero l'Italia. -
Dopo che l'usurpatore Foca venne deposto e ucciso dall'esarca di Cartagine Eraclio, salì al trono suo figlio Eraclio I. -
Eraclio I diede inizio a una decisa controffensiva verso i persiani. Fu una guerra lunga e difficile durante la quale i persiani, arrivarono addirittura a stringere d'assedio Costantinopoli nel 626. -
Nonostante l'assedio, furono i bizantini ad avere la meglio sui persiani tra il 627-628, che riuscirono a deporre il re persiano, e costrinsero quest'ultimi a firmare una pace che riconosceva la vittoria di Eraclio I.
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