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Nació en Villa del Rosario de Cúcuta
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Viajó a Bogotá a estudiar en el colegio Mayor de San Bartomé y en el mismo año obtuvo la beca "Bartolina"
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Obtuvo el grado Bachiller en Filosofía
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Fue ascendido a Teniente y Capitán en menos de un mes en 1812
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En 1813, ya ascendido a Sargento Mayor, Bolívar le encomendó la defensa de los valles de Cúcuta, donde fue vencido por los realistas aunque tuvo victorias a pesar de la inferioridad cuantitativa, defendiendo o recuperando los valles de Cúcuta y parte de Venezuela.
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En 1814 se convierte en Coronel y desde 1816 participa en el repliegue del ejército libertador en los llanos.
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Fue la pieza definitiva en el triunfo de Bolívar en la Batalla de Boyacá en 1819, donde rodeó al enemigo y lo persiguió evitando que pudiera reorganizarse. Al final, el coronel español José María Barreiro se rindió ante el Ejército Patriota, del comandante Santander, ''Héroe de Boyacá'' También 1819 Santander ordenó fusilar en la Plaza mayor al general español José María Barreiro con 38 compañeros.
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Su poder fue confirmado al establecerse un régimen político unitario en 1821-1827, pasando Santander a ejercer la vicepresidencia de la Gran Colombia.
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Bolivar asumió la Presidencia desplazando a Santander, quien tras dejar el cargo fue elegido Diputado por la provincia de Bogotá para asistir a la Convención de Ocaña en 1828, donde defendió los principios republicanos.
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Las revueltas continuaron mientras se agravaba el estado de salud de Bolívar. Entonces, Perú declaró la guerra a Colombia, y Venezuela se proclamó independiente en enero de 1830 desterrando a Bolívar. A ello siguió la renuncia de El Libertador a la presidencia de Colombia y la disolución de la Gran Colombia. En diciembre de ese mismo año poco antes de morir Bolívar escribió: “El no habernos arreglado con Santander nos ha perjudicado a todos”.
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Tras la firma de la constitución de 1832, le fue ofrecida a Santander la presidencia de la Nueva Granada de forma interina. Así mismo, el general fue restituido en sus honores y rangos militares, de los cuales había sido despojado cuando fue condenado al destierro. La noticia de su elección presidencial la recibió estando en Estados Unidos, y por esto, pese a ser elegido el 9 de marzo, solo se posesionó al llegar a Bogotá, meses después, el 7 de octubre de 1832.
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Nombrado oficialmente presidente de la Nueva Granada por 4 años.
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Entrega la presidencia a José Ignacio M.
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Se convirtió entonces en senador y presidente del Congreso de Nueva Granada; así mismo lideró la oposición a Márquez y cuando se preparaba para iniciar su campaña por la reelección, el mismo día de pronunciar un discurso cayó gravemente enfermo y falleció en Bogotá el 6 de mayo de 1840, contando con 48 años de edad.
