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Fue designado heredero de la Corona de España por el último rey español de la dinastía de los Habsburgo, Carlos II, que murió sin descendencia. La coronación de Felipe de Anjou en 1700 como Felipe V de España supuso el advenimiento de la dinastía borbónica al trono español.
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Se convirtió en rey de España al abdicar Felipe V, en 1724. A pesar de ello no llegó a reinar de manera efectiva, ya que el poder real se encontraba en manos de un gabinete de gobierno instituido por su padre, quien, además, no se resignaba a abandonar el poder, influido por Isabel de Farnesio. Su prematura muerte a causa de la viruela, el 31 de agosto de ese mismo año, puso fin a su fugaz reinado, y comportó el regreso de Felipe V al poder.
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Comenzó su reinado eliminando la influencia de la reina viuda Isabel de Farnesio y de su grupo de cortesanos italianos; de tiempos de su padre conservó, sin embargo, al marqués de La Ensenada como secretario de Hacienda, Marina e Indias, equilibrando su poder con el nombramiento de José de Carvajal para la Secretaría de Estado. La pugna entre ambos terminó en 1754, al morir Carvajal y caer Ensenada, pasando Ricardo Wall a ser el nuevo «hombre fuerte».
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Carlos sirvió a la política familiar como una pieza en la lucha por recuperar la influencia española en Italia: heredó inicialmente de su madre, Isabel de Farnesio los ducados de Parma, Piacenza y Toscana (1731); pero más tarde, al conquistar Nápoles Felipe V en el curso de la Guerra de Sucesión de Polonia (1733-35), pasó a ser rey de aquel territorio con el nombre de Carlos VII.
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El reinado de Carlos IV vino marcado por la Revolución francesa de 1789, que puso fin a los proyectos reformistas de la etapa anterior y los sustituyó por el conservadurismo y la represión, ante el temor a que tales hechos se propagaran a España.
Tras la ejecución de Luis XVI por los revolucionarios, España participó junto a las restantes monarquías europeas en la Guerra de la Convención (1794-95), en la que resultó derrotada por la Francia republicana.