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Los españoles destruyeron Tenochtitlan porque asediaron la ciudad y volaron los edificios mientras procedían a estrechar el cerco y despejar el camino para utilizar su caballería y sus cañones. Tras su caída, se saqueó la ciudad y sus templos fueron destruídos y sustituidos por iglesias
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Alonso de Ávalos llegó al sur de Jalisco y se quedó con la encomienda más tarde conocida como Provincia Ávalos. Pero la conquista y la colonización de esas tierras fueron emprendidas en diciembre de 1529 por Nuño Beltrán de Guzmán, Alonso de Ávalos llegó a esta zona por el rumbo de Mazamitla, los señoríos de la región lo recibieron en paz; una real cédula del 22 de diciembre de 1522 dice que Son Alonso de Ávalos fundó la ciudad de "Coesayula" como capital de la Provincia de Ávalos
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Nuño Beltrán de Guzmán recibió instrucciones del rey de iniciar un juicio de infidencia contra Cortes.
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Nuño Beltrán partió de ciudad de México y llegó a Tznintzuntzan al frente de trescientos españoles y de siete a ocho mil indios
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Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, aún sin explorar monto una expedición con unos 300 españoles, algo más de 6 mil indios y cañones. La expedición partió de la ciudad de México por el rumbo de Toluca e Ixtlahuaca hasta Tzintzuntzan. Llegó a Ocotlán y a Tonalá. En julio del año 1530 la expedición llegó a la región de Aztlán. Al empezar la temporada de lluvias la expedición quedó atrapada en la zona sin poder moverse durante meses.
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Ante el hallazgo del obispo Teodomiro, el rey no duda en emprender camino hacia Santiago, figurado para la historia como el primer peregrino y sentando las bases del posteriormente conocido como Camino primitivo, nadamás llega a Santiago de Compostela, funda sobre el ediculo una primera iglesia y ordena construir un monasterio para los monjes que deberían custodiar el templo y los restos del apóstol.
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Fundó Guadalajara en lo que hoy es Nochistlán Zacatecas, la ciudad fue nombrada así en honor a la ciudad española con el mismo nombre de dónde Nuño era originario. Creerían que este lugar parecía ideal para crear una ciudad ya que tenía buen clima, tierra y bellezas.
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Fue la rebelión más grande que enfrentaron los conquistadores durante la época colonial. Apenas unos años después de la caída de Tenochtitlan el ejército del Virrey Antonio Mendoza aplastó el alzamiento de los pueblos chichimecas contra el despojo y el abuso de los invasores en lo que hoy es el occidente de México, e hizo escarmentar a los rebeldes.
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La segunda Guadalajara se asentó en Tonalá, pero más bien se construyó como villa arrimada, ya que el poblado estaba en pugna entre la Corte, el Virrey y los vecinos.
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Guadalajara cambio de domicilio a Tlacotán, lo que hoy es Ixtlahuacan del Río, ahí la ciudad era constantemente atacada por los indígenas y después de un ataque muy fuerte, volvieron a cambiar de asentamiento.
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El gobernador de Nueva Galicia convocó a sesión de Cabildo para emigrar al sur de la barranca. No sé llegaba a un acuerdo ya que pensaban que a Nuño de Guzmán no le parecería un cambio más a la ciudad. Pero finalmente el 14 de Febrero de 1542, 63 peninsulares jefes de familia fundaron la cuarta y definitiva ciudad Guadalajara cerca del río San Juan de Dios, parte trasera del teatro Degollado.