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Después de varios meses de asedio, la ciudad de México-Tenochtitlan cae, azotada por las armas de los conquistadores, así como por una epidemia de viruela, enfermedad para la que no se tenía inmunidad.
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Cristóbal de Olid incursionó en Tzintzuntzan por Mazamitla y llegó hasta Tamazula, de donde retornó a su centro de operaciones.
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Alonso de Ávalos llegó al sur de Jalisco y se quedó con la encomienda más tarde conocida como Provincia de Ávalos.
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Inicia la conquista definitiva de lo que hoy es Jalisco, por Nuño de Guzmán
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Nuño Beltrán de Guzmán acompañado por 500 soldados españoles y 15 mil mexicas, entró por La Barca rumbo a Tonallan. En su recorrido derrotó a los caciques de la región, desde Michoacán hasta Zacatecas, fundando un asentamiento que le sirviera como fuerte
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Funda Guadalajara en lo que hoy es Nochistlán, Zacatecas. El asentamiento fue nombrado así en honor a la ciudad española del mismo nombre, misma de la que Nuño de Guzmán era originario.
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Guadalajara fue movida a la zona de Tonalá, donde permanecería durante aproximadamente 2 años.
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Guadalajara cambio de domicilio a Tlacotán, lo que hoy es Ixtlahuacán del Río, aquí la ciudad era constantemente atacada por los indígenas. Después de un ataque muy fuerte, en el que murió Pedro de Alvarado, uno de los conquistadores de Tenochtitlán, la Perla Tapatía volvió a cambiar de asentamiento.
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: Nuño de Guzmán es despojado del título de gobernador, por lo que se dirige a la Ciudad de México, donde es encarcelado y enviado a España para ser enjuiciado por la brutalidad con la que llevó a cabo la conquista.
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Cristóbal de Oñate ciudad organizó una batalla contra los aborígenes de la región, de la cual resultaron victoriosos los nuevos habitantes de Guadalajara. Pensaron entonces trasladarla al valle de Atemajac, por este valle corría el río San Juan de Dios y era un sitio más seguro para ser defendido de cualquier ataque de los naturales.
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: Aunque la ciudad de Santiago de Compostela había sido fundada en 1531, en 1540 Cristóbal de Oñate traslada la ciudad al Valle de Coatlan donde la funda definitivamente, siendo sede de la Real Audiencia establecida por orden del emperador Carlos V del 13 de febrero de 1548 y sede del Obispado fundado por la bula Super Speculam Militantis Ecclesiae de Su Santidad Paulo III, expedida el viernes 13 de julio de 1548.
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Inicia una rebelión de chichimecas, coras huicholes contra los conquistadores en las inmediaciones de los señoríos caxcanes de Teocaltiche, Nochistlán y Xuchipila.
