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En 1530 llegó a la región Nuño de Guzmán procedió a renombrar con el nombre de "Santiago de Galicia de Compostela", es actualmente la ciudad de Tepic.
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Los mexicas se rindieron el 13 de agosto de 1521;Cortés demandó poco después el oro perdido durante La Noche Triste. Cuauhtémoc fue tomado como rehén y ejecutado varios años más tarde.
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En 1521 Alonso de Avalos llegó a esta zona por el rumbo de Mazamitla. Don Alonso de Avalos fundó la ciudad de "Sayula como capital de la Provincia de Avalos".
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La expedición partió de la ciudad de México por el rumbo de Toluca e Ixtlahuaca hasta Tzinzintzan (Michoacán).
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En 1529 se inició el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia, el motivo: la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado.
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En 1529 Nuño de Guzmán decidió abandonar su cargo de Presidente de la Real Audiencia y organizó una expedición militar hacia el noroeste de México. En junio de 1530 salió de Tepic una expedición que siguió avanzando sobre Nayarit, cruzando el actual río Santiago, al cual llamó río Espíritu Santo, En 1533 se asentó en Jalisco.
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Nuño y sus tropas estuvieron 22 días, tomando a Nochistlán como base para conocer los alrededores, entre ellos Jalpa y otros ranchos.
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Tonalá fue fundada por indígenas zapotecas, quienes con el tiempo se mezclaron con otras tribus, entre ellas los toltecas que lograron imponer sus costumbres
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La Villa de Guadalajara de Tlacotán permaneció cerca de siete años. Sus habitantes tenían huertos, hortalizas, criaderos de ganado y a los tianguis de cada cinco días acudían a vender sus productos los pobladores indígenas de los alrededores.
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Fue la rebelión más grande que enfrentaron los conquistadores en la provincia de Nueva Galicia, en los actuales estados de Jalisco, Zacatecas, Nayarit, Aguascalientes y Colima, Se originó por los abusos cometidos por la expedición del conquistador Nuño de Guzmán.
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Finalmente los 63 peninsulares sobrevivientes entre los que se encontraban Juan Cristóbal de Oñate, Antonio de Mendoza, Miguel de Ibarra, el desleal marqués Nuño de Guzmán, hallaron un lugar seguro contra el ataque de los pobladores del lugar en el valle de Atemajac. El martes 14 de febrero de 1542 fundaron Guadalajara por cuarta y definitiva vez.
