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Los españoles llegan a la gran Tenochtitlán el 8 de noviembre de 1519 el emperador Moctezuma recibe con grandes honores a Cortés. Empieza el sitio en la gran Tenochtitlán que dura alrededor de 3 años donde los españoles tiene una gran derrota.
Al morir Moctezuma sube al poder Cuitláhuac, 13 de agosto de 1521 Cuauhtémoc fue capturado, lo que significó la definitiva caída de Tenochtitlán en manos de los españoles. -
En 1529 se inició el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia, el motivo: la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado. Para el 8 de mayo de 1529
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En 1529 la Corona española otorgó a Hernán Cortés el título de Capitán General de la Nueva España y regresó a México, por lo que Nuño de Guzmán decidió abandonar su cargo de Presidente de la Real Audiencia y organizó una expedición militar hacia el noroeste de México.
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Al frente de trescientos españoles, de siete a ocho mil indios y con doce piezas de artillería, Nuño Beltrán de Guzmán partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco.
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Enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas, durante esa época, varios pueblos indígenas ya habían sido conquistados previamente por los españoles, pero unidos rehusaron el sometimiento y se levantaron en armas.
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El nacimiento de Santiago, está ligado al descubrimiento de los restos del Apóstol Santiago entre el 820 y el 835. La ciudad antigua de Santiago es Patrimonio de la Humanidad por la Unesco desde 1985. Destaca por ser uno de los tres grandes núcleos de peregrinación del cristianismo, junto con Jerusalén y Roma.
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La original Villa de Guadalajara fue fundado por 42 vecinos en la Mesa del Cerro (a la orilla de Nochistlán), hoy conocida como San Juan. Sin embargo, duró poco la Villa en este sitio luego de sufrir ataques por los Senju.
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En 1594, Alonso de Ávalos (primo de Hernán Cortés) obtuvo un sitio de ganado menor y cuatro caballerías en Tizapán; en Mazamitla un sitio de ganado mayor; para 1609 le compró a Francisco Montero un sitio de ganado mayor en Amatitlán. Así se fue conformando la Provincia de Ávalos.
