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Alfonso II. Ante el hallazgo, el rey no duda en emprender camino hacia Santiago, figurando para la historia como el primer peregrino y sentando las bases del posteriormente conocido como Camino Primitivo. Nada más llegar a Santiago de Compostela, funda sobre el edículo una primera iglesia y ordena construir un monasterio.
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Hernán Cortes llega al territorio Azteca donde es recibido por Moctezuma quien muere a manos de los españoles, le sucede el trono Cuitláhuac quien muere rápidamente a consecuencia de viruela que fue introducida al nuevo mundo por los españoles y sube posteriormente Cuauhtémoc quien es hecho prisionero de los españoles para decir de los tesoros, esto significo la caída del gran imperio de Tenochtitlán en manos de los españoles y fue la pauta de inicio del periodo conocido como la colonia.
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Real Cédula del 22 de diciembre de 1522 dice que Don Alonso de Ávalos fundó la ciudad de “Sayula como capital de la Provincia de Ávalos”. Pasó luego a ser dependencia de la Nueva Galicia, sujetándose a Compostela en 1549 y a Guadalajara en 1580.
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Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, montó una expedición con unos 300 españoles, algo más de 6 mil indios auxiliares y cañones.
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La expedición partió de la ciudad de México por el rumbo de Toluca e Ixtlahuaca hasta Tzinzintzan (Michoacán). Llegó a Ocotlán y a Tonalá (Jalisco). En julio del año 1530 la expedición llegó a la región de Aztlán. Al empezar la temporada de lluvias, la expedición se quedó atrapada en la zona sin poder moverse durante meses.
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Por instrucciones de Nuño Beltrán de Guzmán, Juan de Oñate fundó la primera villa de Guadalajara en una meseta que está frente a Nochistlán, Zacatecas. Tenía escasamente 16 manzanas y duró apenas año y medio.
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La segunda Guadalajara se asentó en Tonalá más que constituir un poblamiento, fue más bien una villa arrimada, ya que el poblado estaba en pugna entre la Corte, el Virrey y los vecinos. Luego también de haber permanecido poco tiempo, contra su voluntad Juan de Oñate se cambio en 1535 a las cercanías del pueblo indígena de Tlacotán.
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La tercera fundación de Guadalajara ocurrió en 1535 en la región de Tlacotán, sin embargo, los colonos fueron continuamente atacados por los indígenas de la región, orillándolos a buscar una nueva ubicación para la ciudad.
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Pérez de la Torre decide quitarle a Nuño de Guzmán el Gobierno de la Provincia y enviarlo preso a España, donde es encarcelado en el Torrejón de Velasco, actual provincia de Madrid
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La Guerra del Mixtón fue una rebelión indígena en contra de la invasión y opresión española, en la provincia de Nueva Galicia, en los actuales estados de Jalisco, Zacatecas, Nayarit, Aguascalientes y Colima
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Finalmente, el 14 de febrero de 1542, la ciudad de Guadalajara fue fundada por cuarta y última vez en el Valle de Atemajac, sobre el margen del río San Juan de Dios.
Los primeros habitantes de Guadalajara fueron españoles peninsulares e indígenas, se calcula que la población inicial de la ciudad fue de aproximadamente 300 habitantes.
