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El rey asturiano Alfonso II se trasladó desde Oviedo con toda su corte y reconoció la existencia del sepulcro del Apóstol Santiago, declarándolo en ese mismo momento Santo Patrón del reino y convirtiendo el lugar en el centro de un culto capaz de aglutinar la cristiandad de Occidente frente a la expansión musulmana. La fundación de la ciudad se data en el año 830.
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Aunque el proceso histórico conocido como la Conquista de México fue largo y complejo, historiadores coinciden en señalar el 13 de agosto de 1521 como la fecha de la caída de Tenochtitlan —o de México-Tenochtitlan— y, por ende, la rendición del Imperio Mexica.
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En 1524, el capitán español Alonso de Avalos, quien había sido enviado por el conquistador Hernán Cortés a la campaña de occidente, logró lo que otros no habían podido, dominar el sur de Jalisco. Este hecho dio lugar a la fundación de la Provincia de Avalos, en cuya jurisdicción se ubicó Tuxcueca.
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La conquista y colonización definitivas fueron emprendidas por el Licenciado Nuño de Beltrán en diciembre de 1529. Al frente de trescientos españoles, de siete a ocho mil indios y con doce piezas de artillería, Nuño partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco.
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Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, aún sin explorar, y montó una expedición con unos 300 españoles, algo más de 6 mil indios auxiliares y cañones, que partió el 21 de diciembre del año 1529. El lugarteniente fue Cristóbal de Oñate (Vitoria u Oñate, Guipúzcoa, 1504- Nueva España, 6 de octubre 1567) y el Maestre de Campo Antonio de Villarroel.
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Se le llama Guerra del Mixtón porque la batalla decisiva fue en el cerro el Mixtón, un lugar de difícil acceso en el actual municipio Apozol, cerca de Guadalajara, aunque la guerra se extendió rápidamente a distintos poblados. Tuvo un periodo aproximadamente de 1539 a 1542.
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Tras tres intentos fallidos de fundación y resistir un ataque intenso de los indios durante la Guerra del Mixtón, Beatriz Hernández decidió que los sobrevivientes se asentaran en el Valle de Atemajac el 14 de febrero de 1542, decisión clave en la conquista de Occidente por parte de los españoles.
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Ante las acusaciones y quejas que recibe, es sometido a juicio de residencia, encarcelado en el castillo de Torrejón de Velasco, le sorprende la muerte en 1544 cuando aguardaba la vista de su causa.
