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Los hechos se sucedieron vertiginosamente: el 8 de noviembre de 1519 ocurrió el encuentro con Cortés y, menos de medio año después, Moctezuma apresado por él y con grilletes en los pies, se vio humillado y aun despreciado por su pueblo.
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Los señoríos de la región, esperando sacudirse el yugo colimote, lo recibieron en paz; una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522 dice que Don Alonso de Avalos fundó la ciudad de "Sayula como capital de la Provincia de Avalos". Pasó luego a ser dependencia de la Nueva Galicia, sujetándose a Compostela en 1549 y a Guadalajara en 1580.
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Desde 1528, Nuño de Guzmán recibió instrucciones del rey de iniciar un juicio de infidencia contra Cortés. En 1529 se inició el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia, el motivo: la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado.
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Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, aún sin explorar, y montó una expedición con unos 300 españoles, algo más de 6 mil indios auxiliares y cañones, que partió el 21 de diciembre del año 1529. ... En julio del año 1530 la expedición llegó a la región de Aztlán.
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El 24 de marzo de 1530 fue recibido pacíficamente por la hueytlatoani Itzcapilli Tzapotzinco. Fue atacado, empero, por los disidentes, y tras una dura batalla que fue ganada –a decir de los españoles– con la ayuda del apóstol Santiago el Mayor, se posesionó de Tonalá y de las poblaciones aledañas.
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La Guerra del Mixtón (1532-1541) fue la rebelión más grande que enfrentaron los conquistadores durante la época colonial. La Guerra del Miztón o Mixtón fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas —denominadas de forma genérica chichimecas
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La fundó el 5 de enero de 1532, Juan Cristóbal de Oñate quien al efecto había sido comisionado por Nuño de Guzmán. La fundación en Tlacotlán ocurrió en 1535.El martes 14 de febrero de 1542 fundaron Guadalajara por cuarta y definitiva vez
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Fundación, 25 de julio de 1540