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El apóstol Santiago fue designado Santo Patrón del Reino de Asturias.Se convirtió en uno de los principales centros de peregrinación de la cristiandad, junto con Roma y Jerusalén.
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Al morir Moctezuma sube al poder Cuitláhuac pero poco puede hacer por su imperio ya que muere pronto a causa de la viruela y lo sucede en el trono el joven Cuauhtémoc . El 13 de agosto de 1521 Cuauhtémoc fue capturado, lo que significó la definitiva caída de Tenochtitlán en manos de los españoles.
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Con el propósito de encontrar un puerto que les permitiera navegar hacia las costas asiáticas y de localizar los yacimientos de metales preciosos que abastecían a los purépechas, Hernán Cortés envió a sus expedicionarios a las tierras de Colima y de Jalisco.
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Alonso de Avalos llegó a esta zona por el rumbo de Mazamitla. Los señoríos de la región, esperando sacudirse el yugo colimote, lo recibieron en paz. Don Alonso de Avalos fundó la ciudad de Sayula como capital de la Provincia de Avalos. Pasó luego a ser dependencia de la Nueva Galicia
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Alonso de Ávalos llegó al sur de Jalisco y se quedó con la encomienda más tarde conocida como Provincia de Ávalos. Pero la conquista y la colonización definitivas de estas tierras fueron emprendidas en diciembre de 1529 por el licenciado Nuño Beltrán de Guzmán.
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La guerra del Mixtón entre los conquistadores españoles y una unión de pueblos indígenas dejaron un amargo sabor a sangre derramada en nombre de la civilización, abusos, represalias y muchas otras escenas dolorosas que quedan mejor no siendo registradas.
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Nuño Beltrán tuvo que enfrentar un largo juicio pero, apoyado por sus influyentes familiares, evitó caer en desgracia y guardó sus encomiendas y su posición en la Corte, aunque hubo de permanecer confinado en el Castillo de Torrejón de Velasco.
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Hubo tres intentos previos de fundar la ciudad, esta es la fecha en la que se asentó en el lugar definitivo. Antes de la llegada de los españoles los principales grupos indígenas de Jalisco, fueron los coanos, cocas, cazcanes y texcueces, señores de Tonallan (hoy Tonalá), el reino más importante de la región.