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La ciudad antigua de Santiago es Patrimonio de la Humanidad por la Unesco desde 1985. Destaca por ser uno de los tres grandes núcleos de peregrinación del cristianismo, junto con Jerusalén y Roma, al señalar la tradición que allí se dio sepultura al apóstol Santiago el Mayor.
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Ocurrió el encuentro con Cortés.Los españoles se apoderaron de sus riquezas y daban órdenes por todas partes. Por ese tiempo cosa no prevista fue que Hernán Cortés tuviera que salir con presteza de Tenochtitlan para hacer frente a Pánfilo de Narváez que, enviado por Diego Velázquez, el gobernador de Cuba, había llegado a quitarle el poder y apresarlo.
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Alonso de Ávalos llegó al sur de Jalisco y se quedó con la encomienda más tarde conocida como Provincia de Ávalos.
Pero la conquista y la colonización definitivas de estas tierras fueron emprendidas en diciembre de 1529 por el licenciado Nuño Beltrán de Guzmán que pretendía enlazar a otra provincia en el Océano Pacífico, totalmente independiente de la Nueva España -
Guzmán comenzó a implementar una serie de medidas de reorganización, con el fin de limitar las medidas y el poder de Hernán Cortés.En su administración también se levantó el primer faro de la población, y se "pacificaron" y conquistaron una serie de poblados de indios aledaños. Introdujo también yeguas a la zona.
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Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México. El lugarteniente fue Cristóbal de Oñate y el Maestre de Campo Antonio de Villarroel. El objetivo de la expedición era encontrar una civilización parecida o superior en importancia a los Aztecas, ya que nuestro protagonista tenía una gran rivalidad con Hernán Cortés, el cual se encontraba en Castilla resolviendo asunto referentes a su gobernación.
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Nuño de Guzmán recibió instrucciones del rey de iniciar un juicio de infidencia contra Cortés.En 1529 se inició el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia, el motivo: la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado.
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Un grupo de dieciocho principales chichimecas fueron hechos prisioneros, y nueve de ellos ahorcados por el capitán Domingo de Arteaga a mediados de 1540, en presencia de Cristóbal de Oñate, Martín Benítez, Juan Pascal y otros españoles.Y a finales del mismo año los pobladores de Huaynamota y Huazamota dieron muerte al encomendero Juan de Arze a quien además se comieron asado.
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Después de tres intentos, finalmente los 63 sobrevivientes (13 andaluces, 16 castellanos, 6 extremeños, 9 montañeses, 8 portugueses y 11 vascos) entre los que se encontraban Juan Cristóbal de Oñate, Antonio de Mendoza, Miguel de Ibarra, hallaron un lugar seguro contra el ataque de los pobladores del lugar en el valle de Atemajac (en un sitio llamado Tetlán por los nativos). El 14 de febrero de 1542 fundaron Guadalajara por cuarta y definitiva vez.
