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Después de dos años de la llagada de Cortez en Veracruz y de ir al centro del país haciendo alianzas con pueblos como los Tlaxcaltecas y los Totonacas, su ejercito llega y toma las orillas del lago de Texcoco, luego de la muerte de Moctezuma y de los eventos de la noche triste los Mexicas se rinden ante las fuerzas de Cortez.
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En 1521 Alonso de Avalos llegó a esta zona por el rumbo de Mazamitla. Los señoríos de la región, esperando sacudirse el yugo colimote, lo recibieron en paz; una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522 dice que Don Alonso de Avalos fundó la ciudad de "Sayula" Pasó luego a ser dependencia de la Nueva Galicia, sujetándose a Compostela en 1549 y a Guadalajara en 1580.
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Nuño de Guzmán llegó a Indias gracias a que el rey lo designara en 1525 como gobernador de la provincia de Pánuco y Victoria Garayana; territorios descubiertos por el adelantado Francisco de Garay. A la llegada de Nuño de Guzmán a Pánuco el 24 de mayo de 1527 se empezaron a hacer varios cambios, esto para limitar a Cortez
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Esta primera expedición tenía como fin de confirmar los rumores de la existencia de un territorio más al norte, y de ser así, fundar poblados. expedición que resultó en gran perjuicio para los nativos de los actuales estados de Nayarit, Jalisco, Colima, Aguascalientes y parte de Sinaloa, Zacatecas, San Luis Potosí y Durango, y que es aún recordada como uno de los más brutales episodios de la conquista de México.
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En 1529 se inició el juicio de residencia contra Cortés, el motivo: la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado. Para el 8 de mayo de 1529 aparecen los cargos que resultan contra Hernando Cortés, estos son firmados por Nuño de Guzmán, presidente de la audiencia, y Diego Delgadillo, uno de los oidores.
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La idea de fundar la Villa de Guadalajara en Nochistlán es de Nuño Beltrán de Guzmán, quien llegó el 1 de abril de 1530 a Nochistlán y permaneció por 3 semanas en este lugar, gustándole el clima y las condiciones geográficas para que se formara ahí una villa española con el nombre de Guadalajara.
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Después de una deliberación con los vecinos y ante la negativa de Cristóbal de Oñate de establecerse en Tlacotán, deciden fundar la villa en Tonalá donde permanecieron durante dos años. Nuño de Guzmán recibió el título de Marqués del Valle de Tonalá, y los habitantes de la villa interferían en sus planes, por lo que a fines de 1534 los echó del lugar.
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forma parte del municipio de Ixtlahuacán del Río. Aquí se fundó Guadalajara por tercera vez y así se llamó entre los años 1535 y 1542, este fue el tercer asentamiento para Guadalajara. antes de su ultimo y final localidad que es en el valle de Atemajac.
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La Guerra del Miztón o Mixtón fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se sublevaron contra el ejército español. Durante esa época, varios pueblos indígenas ya habían sido conquistados previamente por los españoles, pero unidos rehusaron el sometimiento y se levantaron en armas.
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Villa de Santiago de Galicia de Compostela de Indias o simplemente Compostela (nombre oficial por el bando municipal) es una localidad y cabecera del municipio de Compostela. Fue fundada por el explorador español Cristóbal de Oñate el 25 de julio de 1540.
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Finalmente, el 14 de febrero de 1542, la ciudad de Guadalajara fue fundada por cuarta y última vez en el Valle de Atemajac, sobre el margen del río San Juan de Dios.
Los primeros habitantes de Guadalajara fueron españoles peninsulares e indígenas, se calcula que la población inicial de la ciudad fue de aproximadamente 300 habitantes.
