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El rey Alfonso II de Asturias se trasladó desde Oviedo a todas las cortes y reconoció la existencia del sepulcro del Apóstol Santiago, proclamándose al mismo tiempo patrón del reino. (Santo Patrón) y convertirlo en una unidad del cristianismo occidental contra la expansión de los musulmanes.
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Los mexicas se rindieron el 13 de agosto de 1521, correspondiente al día "1 Coatl" del año "3 Calli" del mes Xocotlhuetzi. Supuestamente, Cortés demandó poco después el oro perdido durante La Noche Triste. Cuauhtémoc fue tomado como rehén y ejecutado varios años más tarde.
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Los señoríos de la región, esperando sacudirse el yugo colimote, lo recibieron en paz; una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522 dice que Don Alonso de Avalos fundó la ciudad de "Sayula como capital de la Provincia de Avalos". Pasó luego a ser dependencia de la Nueva Galicia, sujetándose a Compostela en 1549 y a Guadalajara en 1580.
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Al frente de trescientos españoles, de siete a ocho mil indios y con doce piezas de artillería, el “muy magnífico señor” Nuño Beltrán de Guzmán partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco.
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Nuño de Guzmán recibió instrucciones del rey de iniciar un juicio de infidencia contra Cortés. En 1529 se inició el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia, el motivo: la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado.
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Nuño de Guzmán obtuvo permiso para explorar las tierras inexploradas del actual oeste de México, y realizó una expedición que incluyó a unos 300 españoles, algo más de 6.000 indios auxiliares y cañones.
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Fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas, pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se sublevaron contra el ejército español a mediados del siglo XVI. Durante esa época, varios pueblos indígenas ya habían sido conquistados previamente por los españoles, pero unidos rehusaron el sometimiento y se levantaron en armas.
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Nochistlán fue fundada en 1532 en la Mesa del Cerro, después fue movida a la zona de Tonalá, donde permanecería 2 años. En 1535 Guadalajara cambio a Tlacotán, no obstante, era una ciudad constantemente atacada por los indígenas. La Perla Tapatía volvió a cambiar de asentamiento. Finalmente, el 14 de febrero de 1542, 63 peninsulares jefes de familia fundaron la cuarta y definitiva ciudad de Guadalajara en el Valle de Atemajac, ya que este era un lugar seguro contra los ataques de los pobladores.
