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También se construye la primera iglesia de Santiago, un sencillo templo que acogía en su interior el mausoleo de época romana. -
Perteneció a Zaulan y lo conquistó Alonso de Avalos en 1521, a partir de entonces formó parte de la Provincia de Avalos. En 1524 pasó por el lugar Francisco Cortés, en 1530 lo hace Nuño de Guzmán y finalmente en 1540 el Lic.
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El 13 de agosto de 1521, conforme a las interpretaciones de las fuentes históricas por parte los historiadores, aconteció la Caída de Tenochtitlán, también conocido como el Sitio de Tenochtitlan, la capital de la civilización mexica, llevado a cabo mediante la negociación entre civilizaciones que se encontraban bajo el yugo mexica y el conquistador español Hernán Cortés.
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A partir de 1528, Nuño de Guzmán recibió instrucciones del rey de iniciar un juicio de infidencia contra Cortés. En 1529 comenzó el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia, el motivo: la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado.
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También es conocido por la historia como “el monstruo de la crueldad”. Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, aún sin explorar, y montó una expedición con unos 300 españoles, algo más de 6 mil indios auxiliares y cañones, que partió el 21 de diciembre del año 1529.
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En 1530 Nuño Beltrán de Guzmán acompañado por 500 soldados españoles y 15 mil mexicas, entró por La Barca rumbo a Tonallan. En su recorrido derrotó a los caciques de la región, desde Michoacán hasta Zacatecas, fundando un asentamiento que le sirviera como fuerte.
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La original Villa de Guadalajara fue fundado por 42 vecinos el 5 de enero de 1532 en la Mesa del Cerro (a la orilla de Nochistlán en la provincia del Teúl), hoy conocida como San Juan.
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La Guerra del Mixtón o Mixtón fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias naciones indígenas denominadas de forma genérica chichimecas pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se sublevaron contra el ejército español a mediados del siglo XVI.