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La construcción de esta calle comenzó con la llegada de los españoles, en 1534. Los colonos empezaron a edificar iglesias en los pueblos conquistados y se repartieron tierras entre ellos. Esta calle se diseñó sobre una ruta indígena milenaria que atravesaba el asentamiento ancestral de Kitu. En 1830 se usó como la casa del gobierno nacional. A finales del siglo XIX, luego de que el presidente Gabriel García Moreno fuera asesinado al pie del Palacio, la calle tomó su nombre.
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La quinta cruz se levantó en la entrada de la Catedral Metropolitana de Quito, que fue construida en 1535. En 1562, se decidió derribar este templo para reemplazar sus bases y techado.
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La sexta cruz sobresale en el exterior de la iglesia de La Inmaculada Concepción, construida en 1577, donde funcionó el primer Monasterio de Quito.
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La séptima cruz está en la iglesia parroquial de Santa Bárbara, en la intersección con la calle Manabí. Fue construida en 1581 para la ocupación de los sacerdotes agustinos y luego para los jesuitas, en 1892.
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Construida en el exhospital psiquiátrico San Lázaro, el cual fue donado a los jesuitas en 1587.
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Con mano de obra indígena, arquitectos y escultores europeos, los jesuitas iniciaron la construcción de esta cruz en 1605 y la entregaron en 1690. Está en el frente del templo de La Compañía de Jesús.
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La cuarta cruz está en la entrada de la iglesia de El Sagrario, templo que fue construido en 1699, para uso exclusivo de los españoles y de los criollos. En sus paredes queda el registro de varios acontecimientos históricos de Quito, como el Primer Grito de la Independencia, el 10 de agosto de 1809.
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Su construcción fue autorizada por el cabildo quiteño en 1726, y se levantó en el atrio de la iglesia de El Carmen Alto.
