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Los españoles llegan a la gran Tenochtitlán en 1519, el emperador Moctezuma recibe con grandes honores a Cortés. Existieron varios enfrentamientos entre españoles y mexicas después de que Cortés se entera de un supuesto ataque a sus soldados por parte de mexicas. Entre estos estaba La Noche Triste. Al morir Moctezuma, Cuauhtémoc subió al poder, pero en 1521 fue capturado, lo que significó la definitiva caída de Tenochtitlán en manos de los españoles. Este hecho marcó el inicio de la Colonia. -
Cuando Hernán Cortés marchó a Honduras en 1524, Alonso de Ávalos quedó a cargo de una encomienda, que comprendía Sayula, Usmajac, Tapalpa, Chiquilistlán, Atemajac, Atoyac, Teocuitatlán, Cocula, Zacoalco y la ribera sur del Lago de Chapala. De ahí que esta amplia región fuera conocida como La Provincia de Ávalos, durante casi toda la época colonial. -
En 1529 la Corona española otorgó a Hernán Cortés el título de Capitán General de la Nueva España y regresó a México, por lo que Nuño de Guzmán decidió abandonar su cargo de Presidente de la Real Audiencia y organizó una expedición militar hacia el noroeste de México. Esta primera expedición tenía como fin de confirmar los rumores de la existencia de un territorio más al norte, y de ser así, fundar poblados. -
El "rey" o cazonci de los michoacanos, Tangáxoan Tzíntzicha, lo recibió en paz, le hizo regalos de muchos tejos de oro y plata, le dio guerreros y provisiones, pero Nuño de Guzmán respondió a su hospitalidad haciéndole torturar y ejecutar. -
La ciudad fue fundada en 1530, por Nuño Beltrán de Guzmán con el nombre de "Villa del Espíritu de la Nueva Galicia". En 1532, su nombre cambió a "Santiago de Compostela", debido a que la capital de la Nueva Galicia, Santiago de Compostela, establecida en el territorio que hoy ocupa Tepic, fue trasladada al valle de Coatlán. En 1540, Cristóbal de Oñate la llamó "Compostela", actual nombre del municipio. -
Guadalajara en un principio estuvo en la Mesa del Cerro (a la orilla de Nochistlán en la provincia del Teúl), hoy conocida como San Juan. Fundada por Juan Cristóbal de Oñate quien había sido comisionado por Nuño de Guzmán. Poco duró la Villa en este sitio, proyectaron mudarla de lugar en donde hubiera más agua, mejores medios de comunicación y menos Tolvanera. -
Después de una deliberación con los vecinos y ante la negativa de Cristóbal de Oñate de establecerse en Tlacotán, deciden fundar la villa en Tonalá donde permanecieron durante dos años. Nuño de Guzmán recibió el título de Marqués del Valle de Tonalá, y los habitantes de la villa interferían en sus planes, por lo que a fines de 1534 los echó del lugar. -
En Tlacotán se pone en marcha el tercer intento de fundar la Villa de Guadalajara, en esta última colonización, los españoles llevaban una mala vida debido a la carencia de alimentos en el área y la total falta de actividades económicas excepto del otro lado del barranco de donde se encontraban los colonizadores. Sin embargo, los españoles se negaban a adentrarse a esos terrenos debido a que existían allí una población peligrosa de indígenas. -
La empresa de Guzmán se caracterizó por su violencia contra los indígenas. Desde el inicio se habían dado quejas tanto de españoles como de indios. La Corona española resolvió enjuiciarlo y envió al licenciado Diego Pérez de la Torre para investigarlo, quien lo encontró gravemente responsable, le quitó el gobierno de la provincia y lo remitió preso a España, donde murió encarcelado en el Castillo de Torrejón de Velasco en 1558. -
La Guerra del Mixtón fue una rebelión indígena en contra de la invasión y opresión española, en la provincia de Nueva Galicia. Los rebelados se proponían expulsar a todos los españoles de la región, erradicar la nueva religión impuesta por ellos y mantener a los antiguos dioses, propagando la rebelión a los demás pueblos sin distinción de fronteras. -
Finalmente los 63 peninsulares sobrevivientes entre los que se encontraban Juan Cristóbal de Oñate, Antonio de Mendoza, Miguel de Ibarra, el desleal marqués Nuño de Guzmán, hallaron un lugar seguro contra el ataque de los pobladores del lugar en el valle de Atemajac (en un sitio llamado Tetlán por los nativos). El martes 14 de febrero de 1542 fundaron Guadalajara por cuarta y definitiva vez.