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En 1469 Isabel de Castilla y Fernando de Aragón se casaron en Valladolid.
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Isabel de Castilla y Fernando de Aragón neutralizan la supremacía francesa. Cercaron dichos reinos y establecen alianzas con Inglaterra, Países Bajos, Austria y Portugal.
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A los dieciséis años, la desposaron con Felipe el Hermoso, hijo del emperador Maximiliano de Austria y soberano de Flandes y Borgoña.
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No se conocían pero se atraían mutuamente. La boda se celebró el 18 de octubre de 1496 y Juana tuvo dificultades para adaptarse al nuevo país.
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El primer varón se llamó Carlos con el título de duque de Luxemburgo como heredero del trono.
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Cuando mueren los herederos, reunidas las Cortes de Castilla en mayo en 1502, juraron como heredera de la corona a Juana y como consorte al archiduque Felipe.
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El archiduque regresa a Flandes y Juana se queda en Castilla tras separarse. Esto dura hasta 1504, que tras un enfrentamiento con su madre embarca para Flandes.
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El 25 de noviembre muere la reina Isabel. su principal heredera a su hija Juana, pero por enfermedad se encarga de la regencia D. Fernando. Las cortes en 1505, juraron a Fernando como Regente del reino de Castilla.
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Juana y Felipe no conformes van a España en 1506. Felipe quiere la regencia y lo consigue (Tratado de Villafáfila). Fernando se retira a sus estados de Aragón y se casa con Germán de Foix con el que tuvo un hijo.
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Felipe muere el 25 de septiembre. Se forma un consejo de regencia y se reclama la vuelta del rey católico.
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La reina Juana fue trasladada con su hija a Tordesillas. Allí vivió 46 años.
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Tras su muerte deja heredero a su nieto Carlos. Hasta la llegada del nuevo rey asume la regencia el Cardenal Cisneros.
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Las comunidad de Castilla se oponen al absolutismo monárquico de Carlos I, los comuneros se apoyan en Juana por considerarla la legítima soberana de Castilla. Los comuneros establecen su sede en Tordesillas pero serán derrotados.
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El día 12 de abril de 1555 muere en Tordesillas. Su hijo Carlos muere tres años después.