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Trabajó como asistente de dirección de arte en una empresa de publicidad, antes de crear sus primeros trabajos.
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Piss Christ
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Blood and Semen II.
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Objects of Desire , de principios de la década de 1990, presenta primeros planos de armas de fuego, fotografiadas en la casa del artista Blake Nelson Boyd en Slidell , Louisiana . Se incluye un disparo, contra un fondo naranja brillante, por el cañón de un revólver .45 cargado (perteneciente al abuelo de Boyd) que Jonas Mekas utilizó para la portada del catálogo de Antología de Archivos de Antología de abril-mayo-junio de 2007.
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Serrano inicialmente fotografió a personas sin hogar en Nueva York para una serie de retratos de estilo de estudio titulados Nomads .
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Su trabajo ha sido exhibido en diversos lugares del mundo, incluyendo la Catedral Episcopal de San Juan el Divino en la ciudad de Nueva York, Mundo sin fin y una retrospectiva en el Barbican Arts Center en Londres, Cuerpo y alma.
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Se exhibió su grupo de fotografías llamado La historia del sexo y varias fueron destrozadas en una galería de arte en Lund , Suecia, por personas que se creía que formaban parte de un grupo neonazi .
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La pieza de Serrano The Interpretation of Dreams (White Nigger) fue seleccionada para participar en la exhibición grupal de The Renaissance Society , "Black Is, Black Ain't".
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Serrano adoptó el alter ego "Brutus Faust" para crear el álbum de larga duración Vengeance Is Mine.
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Después de dos semanas de protestas y una campaña de correos de odio y llamadas abusivas a una galería de arte que mostraba su trabajo, orquestada por grupos de fundamentalistas católicos franceses , aproximadamente mil personas marcharon por las calles de Aviñón. , para protestar fuera de la galería.
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Dos de sus obras, Piss Christ yLa iglesia , fueron vandalizados. El director de la galería planea reabrir el museo con las obras dañadas en exhibición "para que la gente pueda ver lo que pueden hacer los bárbaros".
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Serrano realizó una obra de arte llamada Sign of the Times al recolectar 200 carteles de personas sin hogar en la ciudad de Nueva York, generalmente pagando $ 20 por cada cartel. Describió el trabajo como "un testimonio de los hombres y mujeres sin hogar que vagan por las calles en busca de comida y refugio. También es una crónica de los tiempos en que vivimos".