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Alejandro IV, su hijo, y Roxana, su esposa, fueron asesinados por Casandro cuando el niño tenía trece años, en el 310 a.C. Casandro era el hijo mayor de Antípatro, regente al partir Alejandro Magno al Asia,
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Inició de inmediato una nueva campaña explorando las costas de Arabia. Mientras navegaba por el Bajo Éufrates contrajo una fiebre palúdica que sería fatal.
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decidió descansar una temporada y se instaló en el palacio estival de Ecbatana, acompañado por Roxana y su amigo Hefestión.
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Alejandro se casa con dos princesas aqueménidas y decenas de sus compañeros se unen a aristócratas.
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mientras se hallaban en Ecbatana, le causó un dolor tan hondo que él mismo fue decayendo hasta su propia muerte, ocurrida pocos meses después.
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al volver de la India, durante su marcha a lo largo del Indo había recibido una peligrosa herida en el pecho; su regreso por el desierto de Gedrosia en condiciones extremas volvió a quebrantar su salud.
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Nearco mandará la flota de regreso, mientras que Alejandro seguirá por tierra su navegación.
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Tras reducir la resistencia en Sogdiana y Bactriana, vuelve a atravesar el Hindu Kush.
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Alejandro mandó ocupar casi de forma simultánea Susa, Babilonia y Ecbatana. En julio de 330, Darío moría asesinado. Beso, el sátrapa de Bactriana, había ordenado su ejecución después de derrocarle.
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En enero de 330 entra en Persépolis, mata a todos los hombres y saquea las propiedades.
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Prosiguió su exploración atravesando el Éufrates y el Tigris, y en la llanura de Gaugamela se enfrentó al último de los ejércitos de Darío, llevando a su fin, en la batalla de Arbelas, a la dinastía aqueménida.
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Alejandro llegó con su ejército a Gordión, ciudad que fuera corte del legendario rey Midas e importante puesto comercial entre Jonia y Persia.
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Cruzó el Taurus, franqueó Cilicia y tuvo lugar en la llanura de Issos la gran batalla contra Darío, rey de Persia.
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cruzó el Helesponto con treinta y siete mil hombres dispuestos a vengar las ofensas infligidas por los persas a su patria en el pasado. No regresaría jamás.
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logró la victoria del Gránico, sobre los sátrapas persas. En la fragorosa y cruenta batalla Alejandro estuvo a punto de perecer, y sólo la oportuna ayuda en el último momento de su general Clito le salvó la vida.
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Tracia e Iliria habían sido, en comparación, un juego de niños. Alejandro decidió tomarla por asalto. Pasó a cuchillo, de uno en uno, a más de seis mil ciudadanos, redujo a esclavitud a una guarnición compuesta por treinta mil soldados y ordenó la total demolición de la ciudad.
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Se celebraba la boda de su hija Cleopatra con Alejandro de Molosia, tío de la novia. Durante la procesión nupcial, Filipo II fue asesinado por Pausanias.
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Marchó con su padre hacia el sur para someter a las tribus de Anfisa, al norte de Delfos.