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San Cristóbal de las Casas fue fundada por Diego de Mazariegos el 31 de marzo de 1528 con el nombre de "Villa Real de Chiapa".
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Se establece la primera diócesis en el territorio que hoy es Chiapas, con San Cristóbal de las Casas como su sede episcopal.
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El fraile dominico Bartolomé de las Casas, quien más tarde sería obispo de Chiapas, llega a San Cristóbal de las Casas y comienza su labor en defensa de los derechos de los indígenas y la abolición de la esclavitud.
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Durante la Guerra de Reforma en México, San Cristóbal de las Casas fue un bastión conservador y sufrió varios asedios y combates.
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San Cristóbal de las Casas es ocupada por fuerzas liberales durante la intervención francesa en México y el establecimiento del Segundo Imperio Mexicano.
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El Ejército Zapatista de Liberación Nacional (EZLN), un grupo insurgente, se levanta en armas en Chiapas, incluyendo San Cristóbal de las Casas, en protesta por las condiciones de vida de las comunidades indígenas y campesinas.
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El centro histórico de San Cristóbal de las Casas es declarado Patrimonio de la Humanidad por la UNESCO debido a su riqueza cultural y arquitectónica.
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San Cristóbal de las Casas es sede del Encuentro Internacional de los Pueblos en Defensa del Maíz Nativo, un evento que busca promover la conservación y defensa del maíz como patrimonio cultural y recurso biológico.
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San Cristóbal de las Casas es sede del Encuentro Nacional de Mujeres que Luchan, un evento que reúne a mujeres de diferentes regiones de México para discutir y promover la equidad de género y los derechos de las mujeres.
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San Cristóbal de las Casas enfrenta desafíos y cambios significativos en su dinámica social y económica debido a la pandemia de COVID-19, con impactos en la salud, el turismo y la economía local, entre otros sectores.