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El 13 de agosto de 1521 la ciudad de México-Tenochtitlan cayó en poder de los conquistadores españoles, después de dos años de enconados intentos bélicos, políticos y conspirativos, en los que participaron, junto con los españoles, los pueblos indígenas previamente avasallados por los mexicas, en un afán por rebelarse .
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En 1521 Alonso de Avalos llegó a esta zona por el rumbo de Mazamitla. Los señoríos de la región, esperando sacudirse el yugo colimote, lo recibieron en paz; una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522 dice que Don Alonso de Avalos fundó la ciudad de "Sayula como capital de la Provincia de Avalos"
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A la llegada de Nuño de Guzmán a Pánuco actual estado de Veracruz el 24 de mayo de 1527 la única villa española que existía era Santiesteban del Puerto, se encontraba a 357 km. de la ciudad de México.
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Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, aún sin explorar, y montó una expedición con unos 300 españoles, algo más de 6 mil indios auxiliares y cañones, que partió el 21 de diciembre del año 1529.. En julio del año 1530 la expedición llegó a la región de Aztlán.
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La Guerra del Mixtón fue una rebelión indígena en contra de la invasión y opresión española, en la provincia de Nueva Galicia, en los actuales estados de Jalisco, Zacatecas, Nayarit, Aguascalientes y Colima, el punto más álgido del conflicto se dio entre 1541 y 1542, sin embargo la rebelión inició en 1539 y había ocurrido un levantamiento previo en la región en 1537.
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Villa de Santiago de Galicia de Compostela de Indias o simplemente Compostela (nombre oficial por el bando municipal) es una localidad y cabecera del municipio de Compostela. Fue fundada por el explorador español Cristóbal de Oñate el 25 de julio de 1540.
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La ciudad de Guadalajara se funda en su lugar definitivo. Este 14 de Febrero se conmemoran 471 años* de la fundación de Guadalajara. A pesar de que hubo tres intentos previos de fundar la ciudad, esta es la fecha en la que se asentó en el lugar definitivo.
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Desde 1528, Nuño de Guzmán recibió instrucciones del rey de iniciar un juicio de infidencia contra Cortés. En 1529 se inició el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia, el motivo: la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado.