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Al morir Moctezuma sube al poder Cuitláhuac pero poco puede hacer por su imperio ya que muere pronto a causa de la viruela y lo sucede en el trono el joven Cuauhtémoc . El 13 de agosto de 1521 Cuauhtémoc fue capturado, lo que significó la definitiva caída de Tenochtitlán en manos de los españoles.
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Don Alfonso de Avalos llegó por el rumbo de Mazamitla en 1521, los señoríos de la región, esperando sacudirse el yugo colimote, lo recibieron en paz.
Una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522, dice que Don Alfonso de Avalos fundó la ciudad de “Sayula como capital de la Provincia de Avalos “. -
A partir de 1528, Nuño de Guzmán recibió instrucciones del rey de iniciar un juicio de infidencia contra Cortés. En 1529 comenzó el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia, el motivo: la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado.
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Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, aún sin explorar, y montó una expedición con unos 300 españoles, algo más de 6 mil indios auxiliares y cañones.
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Nuño pretende aprovechar la ausencia de su enemigo para intentar arrebatarle sus territorios. En julio del año 1530 la expedición llegó a la región de Aztlán.
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Nuño Beltrán de Guzmán acompañado por 500 soldados españoles y 15 mil mexicas, entró por La Barca rumbo a Tonallan.
En 1532 fundó Guadalajara en lo que hoy es Nochistlán, Zacatecas. -
Nuño de Guzmán funda en Tepic la nueva ciudad de Santiago de Compostela como la capital de la Nueva Galicia.
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La primera rebelión por los malos tratos de los españoles hacia los indígenas, misma que representó el inicio de los cincuenta años de resistencia al yugo español. Los escenarios principales de la guerra fueron: Nochistlán, Teocaltiche, Jalpa y Juchipila.