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Moctezuma muere a manos de los españoles y debido al exterminio de gran parte de la población de Tenochtitlán, las batallas, la viruela traída de los españoles, la esclavitud a la que sometieron a los aztecas, la diferencia de armas y al final la captura de Cuauhtémoc, el 13 de agosto de 1521, Tenochtitlan terminó cayendo en manos de los conquistadores españoles.
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En 1521 Alonso de Avalos llegó a esta zona por el rumbo de Mazamitla.
Una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522 dice que Don Alonso de Avalos fundó la ciudad de Sayula como capital de la Provincia de Avalos en honor al conquistador español, Alonso de Avalos . Pasó luego a ser dependencia de la Nueva Galicia, sujetándose a Compostela en 1549 y a Guadalajara en 1580. -
El licenciado Nuño Beltrán de Guzmán pasó por Tzintzuntzan (Michoacán) hacia los actuales territorios de Jalisco.
Llego a las tierras de Tzintzuntzan, donde Tangáxuan II lo recibió pacíficamente, dándole regalos de oro y plata, soldados y provisiones. Sin embargo, Guzmán lo hizo arrestar y torturar, para que revelara la ubicación de los depósitos de oro ocultos. A lo que Tangáxuan no lo reveló bajo tortura. -
Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, y montó una expedición con unos 300 españoles, algo más de 6 mil indios auxiliares y cañones. El objetivo era encontrar una civilización parecida o superior en importancia a los Aztecas, ya que nuestro protagonista tenía una gran rivalidad con Hernán Cortés. Nuño pretende aprovechar la ausencia de su enemigo para intentar arrebatarle sus territorios.
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Guadalajara estuvo asentada en tres lugares diferentes.
La primera se situó en Nochistlán, Zacatecas aproximadamente el 5 de enero de 1532.
La segunda Guadalajara se asentó en Tonalá y era una villa arrimada.
La Villa de Guadalajara de Tlacotán se dedicaba al comercio, sus habitantes vendían sus productos a pueblos indígenas vecinos.
Y el martes 14 de febrero de 1542 a espaldas del actual Teatro Degollado, Cristóbal de Oñate dio por acabado el angustioso peregrinar de Guadalajara. -
En 1536, se comisionó, desde Toledo, al licenciado Diego Pérez de la Torre para formar juicio a Nuño Beltrán de Guzmán. Por fin, un 30 de julio de 1538, llegó la real cédula que ordenaba la excarcelación de Guzmán para ser llevado a España a comparecer por los crímenes que se le imputaban. Guzmán fue enjuiciado por su violencia contra los indígenas, y murió encarcelado en el Castillo de Torrejón.
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La Guerra del Mixtón abarcó de los años 1540 al 1551, aunque los acontecimientos que la marcaron se dieron entre el 1541 y el 1542 y la batalla decisiva se luchó en el cerro del Mixtón. Las tribus indígenas, en especial chichimecas hartas de los abusos de los españoles se sublevaron contra los conquistadores. La guerra abarcó un extenso territorio de México, como son los estados actuales de Jalisco, Nayarit, Colima, Aguascalientes y Zacatecas.
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El 25 de enero de 1531 la reina Isabel de Portugal ordenó que se nombrara al territorio conquistado como Reino de la Nueva Galicia y se fundase una ciudad con el nombre de "Santiago de Galicia de Compostela" como capital.
La Villa de Santiago de Galicia de Compostela de Indias fue fundada por el explorador español Cristóbal de Oñate el 25 de julio de 1540.
