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Fue apodada «la Loca» por una supuesta enfermedad mental inventada por su padre y por su hijo para apartarla del trono y mantenerla encerrada en Tordesillas de por vida. Se ha escrito que la enfermedad podría haber sido causada por los celos hacia su marido y por el dolor que sintió tras su muerte.
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Fue un conquistador español extremeño que, a principios del siglo XVI, lideró la expedición que inició la conquista del Imperio azteca, conquistando la ciudad de Tenochtitlán. Así constituyó el Virreinato de Nueva España.
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Desde 1622 sus cargos en la Corte fueron sumiller de Corps y caballerizo mayor, con los que se garantizaba el acceso constante a la persona del rey Felipe IV, tanto dentro de palacio como cuando salía de caza, e incluso con la obligación de dormir en sus aposentos. Desde 1636 también fue camarero mayor.
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Se casó a la edad de 13 años con su tío Felipe IV, viudo de Isabel de Borbón, la diferencia de edad era de casi 30 años.
A los 16 años tuvo a su primer hija, la infanta Margarita María, que llegaría a ser emperatriz de Alemania. Después tuvo otros dos hijos, de los cuales solo uno sobrevivió, Carlos II.
A los 31 años al enviudarse se hizo monja y se hizo cargo de la regencia hasta que Carlos II alcanzara la mayoría de edad -
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Padecía del síndrome de Klinefelter, una alteración cromosómica que se da cuando se tiene un cromosoma X de más y que esto le provocó infertilidad. También sufría de raquitismo, falta de concentración y el prognatismo mandibular, característico de los Austrias. Entre otras enfermedades ya que era muy débil. Todo esto debido al continuo incesto ocasionado en la familia real de los Austrias.
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