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En 1540, Cristóbal de Oñate la llamó “Compostela”, actual nombre del municipio. El 13 de febrero de 1548, el emperador Carlos V, estableció en esta ciudad una Audiencia de Cuatro Oidores, en la que el primer alcalde mayor de dicha Audiencia, inició sus funciones el 21 de enero de 1549. -
La primera rebelión fue la guerra del Mixtón durante 1541 y 1542 por los malos tratos de los españoles hacia los indígenas, misma que representó el inicio de los cincuenta años de resistencia al yugo español. Los escenarios principales de la guerra fueron: Nochistlán, Teocaltiche, Jalpa y Juchipila. -
La original Villa de Guadalajara fue fundado por 42 vecinos el 5 de enero de 1532 en la Mesa del Cerro (a la orilla de Nochistlán en la provincia del Teúl), hoy conocida como San Juan. -
Nuño pretende aprovechar la ausencia de su enemigo para intentar arrebatarle sus territorios. La expedición partió de la ciudad de México por el rumbo de Toluca e Ixtlahuaca hasta Tzinzintzan (Michoacán). Llegó a Ocotlán y a Tonalá (Jalisco). En julio del año 1530 la expedición llegó a la región de Aztlán. -
En 1529, cuando Nuño Beltrán de Guzmán (Presidente de la Real Audiencia de México), se entero de que cortes regresaba fortalecido de España decidió reunir un grupo de españoles e indios y emprender una expedición de conquista hacia las tierras del noroeste. -
Desde 1528, Nuño de Guzmán recibió instrucciones del rey de iniciar un juicio de infidencia contra Cortés. En 1529 se inició el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia. -
En 1521 Alonso de Ávalos llegó a esta zona por el rumbo de Mazamitla. Los señoríos de la región, esperando sacudirse el yugo colimote, lo recibieron en paz; una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522 dice que Don Alonso de Ávalos fundó la ciudad de “Sayula como capital de la Provincia de Ávalos. -
El pueblo mexica se atrincheró en la ciudad hasta que el combate se convirtió en una batalla campal. Al final, tras la caída de Tenochtitlán, muchos mexicas huyeron de la ciudad, ya que las fuerzas españolas continuaron los ataques incluso después de la rendición, masacrando a miles de habitantes y saqueando la ciudad.