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Nació en Nápoles. Fue el sexto de diez hijos.
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Comenzó estudiando con su padre, el compositor y profesor Alessandro Scarlatti. Se convierte en compositor y organista de la capilla real de la Corte Española de Nápoles a los dieciséis años.
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En 1704, revisó la ópera Irene de Carlo Francesco Pollarolo para su presentación en Nápoles.
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Allí se puso al servicio de la exiliada reina polaca María Casimira. En su estancia hizo una prueba de talento con Georg Friedrich Händel en el palacio del cardenal Ottoboni en Roma, se le declaró superior a Händel en el clavecín, pero inferior en el órgano.
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Fue maestro de capilla en la Basílica de San Pedro desde 1715 a 1719.
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Compuso varias óperas para el teatro privado de la reina Casimira. Se trasladó a Londres a dirigir su ópera Narciso en el King’s Theatre.
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Entró al servicio de la infanta Bárbara de Braganza como maestro de clave.
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Durante una visita a Roma en 1728 se casó con Maria Caterina Gentili.
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Se trasladó a Sevilla donde conoció los aires de la música popular andaluza.
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En 1733 se instaló definitivamente en Madrid como maestro de música de Bárbara de Braganza y allí vivió hasta su muerte.
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De su producción se publicó muy poco.Scarlatti supervisó la publicación en 1738 de su colección más famosa, una antología de treinta sonatas que tituló Essercizi per gravicembalo.
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Después de fallecer su primera esposa, en 1742 se casó con una española, Anastasia Maxarti Ximenes, con la que tuvo cinco hijos.
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Domenico Scarlatti murió en Madrid a los 71 años.
