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En 1486 el rey Juan II le confió el mando de una pequeña flota para que recorriera África por el sur, El propósito no declarado de la expedición era evaluar la posibilidad de una ruta marítima a la India.
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El descubrimiento de América ocurrió el viernes 12 de octubre de 1492 cuando una expedición española comandada por Cristóbal Colón cruzó el Océano Atlántico y llegó por primera vez a América, concretamente a las Bahamas.
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Manuel I le confió el mando de una pequeña escuadra, y un sábado, el 8 de julio de 1497 zarpó con la intención de bordear la costa africana, doblar el cabo de Buena Esperanza e ir en busca de la India.
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En 1500, animado por su señor y las noticias de los viajes de Cristóbal Colón, decidió enrolarse en la expedición de Rodrigo de Bastidas al mar Caribe. En 1501 recorrió las costas del Mar Caribe desde el este de Panamá, hasta el cabo de la Vela (actual Colombia).
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Ésta había comenzado en Sevilla el 10 de agosto de 1519, cundo fue anunciada la partida de la escuadra de cinco naves, capitaneada por Magallanes, descendiendo por el Guadalquivir hasta llegar a Sanlúcar de Barrameda, puerto que da al Atlántico.
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Tras la muerte de Magallanes en Filipinas, en 1521, Elcano toma finalmente el mando de la expedición de regreso. Tenía el problema de volver a España con lo que quedaba de la expedición, sin conocer el camino de vuelta, y parecía una locura intentarlo.
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La conocida como expedición de Hernando de Soto fue una fracasada campaña española que tenía como fin colonizar la Florida española, dirigida por Hernando de Soto, la primera expedición europea que se internó profundamente en el hoy territorio de Estados Unidos
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En 1540, Gonzalo Pizarro llegó a Quito en una expedición encagada por Francisco Pizarro. Orellana supo de la expedición que organizaba Pizarro y se unió a ella. En Quito, Pizarro juntó una gran fuerza mientras que Orellana fue a Guayaquil para alistar más tropas.
