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Al morir Moctezuma sube al poder Cuitláhuac este muere pronto a causa de la viruela y quien queda a cargo del trono es Cuauhtémoc. El problema surge cuando en 1521 capturan a Cuauhtémoc siendo tomado prisionero por el capitán español Garcí Holguín cuando huía de Tlatelolco en una canoa y fue llevado ante Cortés, quien le exigió su rendición lo que significó la definitiva caída de Tenochtitlán en manos de los españoles.
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Al frente de trescientos españoles, de siete a ocho mil indios y con doce piezas de artillería, el “muy magnífico señor” –título que le correspondía como presidente de la Real Audiencia– Nuño Beltrán de Guzmán partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco.
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Organizo un viaje para seguir con sus exploraciones y ver que nuevas cosas descubría, sin embargo, fracasó ante el debilitamiento que ocasionó a sus fuerzas la defección de Juan Rodríguez de Villafuerte, quien partió hacia Colima, pero que fue derrotado por los nativos de Tecomán.
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Realizo un viaje de Mazamitla y Zapotlán hasta Colima con la novedad de que su familiar Hernán Cortés había tenido el poder para nombrarlo lugarteniente, después de eso el siguió haciendo sus viajes: Cihuatlán, Autlán y Etzatlán.
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En 1594, Alonso de Ávalos el Joven (hermano de Francisco) obtuvo un sitio de ganado menor y cuatro caballerías en Tizapán; en Mazamitla un sitio de ganado mayor y dos caballerías en Amacueca; para 1609 le compró a Francisco Montero un sitio de ganado mayor en Amatitlán. Así se fue conformando la Provincia de Ávalos.
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La conquista y la colonización definitivas de las tierras del sur de Jalisco se dieron cuando el licenciado Nuño Beltrán de Guzmán, presidente de la primera Real Audiencia de la Nueva España y gobernador de Pánuco las emprendió manteniéndolas alejadas de Nuevo España, manteniendo una rivalidad con Cortés
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Pudo lograrlo gracias a un permiso que le otorgaron por la corona española, Nuño organizo una expedición con unos 300 españoles, algo más de 6 mil indios auxiliares y cañones que partieron desde la ciudad de México hasta Tzintzuntzan
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Guadalajara en un principio estuvo en la Mesa del Cerro, se fundo el 5 de enero de 1532 Juan Cristóbal de Oñate quien al efecto había sido comisionado por Nuño de Guzmán.
Nuño Guzmán tenia como objetivo que la ciudad le sirviera para asegurar sus conquistas y a la vez poderlas defender de la belicosidad de los naturales. -
Después de una deliberación con los vecinos y ante la negativa de Cristóbal de Oñate de establecerse en Tlacotán, deciden fundar la villa en Tonalá donde permanecieron durante dos años. Nuño de Guzmán recibió el título de Marqués del Valle de Tonalá, y los habitantes de la villa interferían en sus planes, por lo que a fines de 1534 los echó del lugar.
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La fundación ocurrió en 1535, pero había un problema ya que los españoles llevaban una mala vida debido a la carencia de alimentos en el área y la total falta de actividades económicas. Sin embargo, los españoles se negaban a adentrarse a esos terrenos debido a que existían allí, una fiera población de indígenas llamados Caxcanes, quienes estaban comandados por Tenamaxtli.
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Nuño de Guzmán conquisto y asesino a grandes proposiones de indígenas que habitaban toda la Nueva España aún no colonizada por Cortés, en ese territorio fundó villas efímeras.
En 1536 fue llamado a México para hacer frente a su juicio de residencia. Se le embargaron sus bienes y fue enviado a España en 1538, donde se le siguió un largo proceso. -
En los primeros años del siglo IX, el obispo de Iria Flavia, Teodomiro, por indicación de un eremita , examina el mausoleo que reconoce como el del Apóstol Santiago. Los discípulos Atanasio y Teodoro trajeron de nuevo su cuerpo decapitado, y lo trasladaron para enterrarlo en un arca de piedra. El rey asturiano Alfonso II se trasladó con toda su corte y reconoció la existencia del sepulcro del Apóstol Santiago.
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Surgió por el sometimiento cruel y abusivo por parte de los que ostentan el poder, en este caso la primera causa de la rebelión de estas poblaciones de indígenas fue justamente el trato cruel, donde hubo tortura, asesinatos y todo tipo de maltratos a los indios. Se señala a Nuño de Guzmán como uno de los responsables, y tuvo que pagar con prisión.
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Existen muchas fechas que se creen que son las originales de esta guerra, sin embargo, en este año se marcaron los acontecimientos mas importantes.
Se dio en territorio Mexicano, principalmente en los estados de: Jalisco, Nayarit, Colima, Aguascalientes y Zacatecas, en aquel tiempo el virreinato se llamaba Nueva Galicia -
Finalmente los 63 peninsulares sobrevivientes (13 andaluces, 16 castellanos, 6 extremeños, 9 montañeses, 8 portugueses y 11 vascos) entre los que se encontraban Juan Cristóbal de Oñate, Antonio de Mendoza, Miguel de Ibarra, el desleal marqués Nuño de Guzmán, hallaron un lugar seguro contra el ataque de los pobladores del lugar en el valle de Atemajac. El martes 14 de febrero de 1542 fundaron Guadalajara por cuarta y definitiva vez ''Guadalajara''
