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El 13 de agosto de 1521, hace justo ahora 500 años, la ciudad indígena de México-Tenochtitlan -hoy Ciudad de México- fue capturada luego de un estado de sitio y batallas encarnizadas que se prolongaron durante tres meses. Era la conquista de México, la cual fue protagonizada por miles de guerreros con rostro y color de piel familiar para los mexicas que gobernaban aquella imponente urbe. -
Una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522, dice que Don Alfonso de Avalos fundó la ciudad de “Sayula como capital de la Provincia de Avalos “. Los señoríos de la región, esperando sacudirse el yugo colimote, lo recibieron en paz.
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También es conocido por la historia como “el monstruo de la crueldad”. Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, aún sin explorar, y montó una expedición con unos 300 españoles, algo más de 6 mil indios auxiliares y cañones, que partió el 21 de diciembre del año 1529.
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El 24 de marzo de 1530 fue recibido pacíficamente por la hueytlatoani Itzcapilli Tzapotzinco. Fue atacado, empero, por los disidentes, y tras una dura batalla que fue ganada –a decir de los españoles– con la ayuda del apóstol Santiago el Mayor, se posesionó de Tonalá y de las poblaciones aledañas.
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En recuerdo de la ciudad de Santiago de Compostela de España y en cumplimiento de una real cédula dada en Ocaña el 25 de enero de 1531 por la reina de España doña Juana de Castilla, en enero de 1532 Nuño de Guzmán funda en Tepic la nueva ciudad de Santiago de Compostela como la capital de la Nueva Galicia.
Fue esta ciudad de Compostela primera capital de la Nueva Galicia hasta 1560 declarada esta ultima ciudad capital de Nueva Galicia por cédula de Felipe II de 10 de mayo de 1560. -
La idea de fundar la Villa de Guadalajara en Nochistlán es de Nuño Beltrán de Guzmán, quien llegó el 1 de abril de 1530 a Nochistlán y permaneció por 3 semanas en este lugar. Por esta razón estando él en la Villa del Espíritu Santo, en el mes de diciembre de 1531, le dio el mandato a su capitán Juan de Oñate para que se trasladara a Nochistlán y fundara la Villa de Guadalajara. La orden se cumplió el 5 de enero de 1532.
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Durante la dominación española Tonallán fue nombrada como corregimiento del reino de la Nueva Galicia con el nombre de Santiago de Tonalá. Por aproximadamente 18 meses, Tonalá fue el segundo asentamiento de la trashumante Guadalajara, dicha villa se asentó en este lugar del 8 de agosto de 1533 hasta febrero de 1535.
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La fundación en Tlacotlán ocurrió en 1535 pero en esta última colonización, los españoles llevaban una vida ardua debido a la carencia de alimentos en el área y la total falta de actividades económicas excepto del otro lado del barranco de donde se encontraban los colonizadores. Pero los españoles ya se negaban entrar más a territorios caxcanes, quienes estaban comandados por Tenamaxtli.
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Poco más pudo hacer el tristemente célebre conquistador, aunque tenia el proyecto de enlazar Nueva Galicia con la gobernación de Pánuco. En 1536 fue llamado a México para hacer frente a su juicio de residencia. Se le embargaron sus bienes y fue enviado a España en 1538, donde se le siguió un largo proceso. Apoyado por sus amigos y parientes evitó caer en desgracia, aunque fue confinado durante algún tiempo en Torrejón de Velasco, en la provincia de Madrid.
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La Guerra del Mixtón fue una rebelión indígena en contra de la invasión y opresión española, en la provincia de Nueva Galicia, en los actuales estados de Jalisco, Zacatecas, Nayarit, Aguascalientes y Colima, el punto más álgido del conflicto se dio entre 1541 y 1542. Se originó por los abusos cometidos por la expedición del conquistador Nuño de Guzmán, las congregaciones en las que eran reunidos los indios y la explotación a la que eran sometidos mediante el sistema de la encomienda.
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Finalmente, el 14 de febrero de 1542, la ciudad de Guadalajara fue fundada por cuarta y última vez en el Valle de Atemajac, sobre el margen del río San Juan de Dios.
Los primeros habitantes de Guadalajara fueron españoles peninsulares e indígenas, se calcula que la población inicial de la ciudad fue de aproximadamente 300 habitantes.