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Fue un momento decisivo en el colapso dramático del imperio azteca que dominaba Mesoamérica. Liderados por Hernán Cortés, los conquistadores españoles disponían de tácticas y armas superiores. Los españoles destruyeron Tenochtitlán porque asediaron la ciudad y volaron los edificios mientras procedían a estrechar el cerco y despejar el camino para utilizar su caballería y sus cañones. Tras su caída, se saqueó la ciudad y sus templos fueron destruidos y sustituidos por iglesias. -
En 1524 Alonso de Ávalos llegó a la parte sur de Jalisco, aquí sometió a los pueblos que habitaban desde la región sur de Jalisco hasta la ribera meridional de la laguna de Chapala, también sometió a Cocula, Zacoalco y Sayula. Posteriormente, le fueron entregadas estas tierras como encomienda, formándose la Provincia de Ávalos. -
Nuño Beltrán de Guzmán partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco. El 24 de marzo de 1530 fue recibido pacíficamente por la hueytlatoani Itzcapilli Tzapotzinco. Fue atacado, empero, por los disidentes, y tras una dura batalla que fue ganada –a decir de los españoles– con la ayuda del apóstol Santiago el Mayor, se posesionó de Tonalá y de las poblaciones aledañas. -
En el invierno de 1529 Nuño Beltrán de Guzmán consiguió un permiso para explorar las desconocidas tierras occidentales de lo que hoy conocemos como México. Acompañando a Nuño Beltrán se encontraban alrededor de trescientos españoles, más de seis mil indígenas y un número desconocido de cañones. -
En 1530 la ciudad fue fundada con el nombre de "Villa del Espíritu Santo de la Mayor España" por Nuño Beltrán de Guzmán. Más tarde, el 25 de enero de 1531 mediante una Real Cédula, la Reina Isabel de Portugal denominó a este territorio como "Santiago de Galicia de Compostela" en honor a la región española "Santiago de Compostela". Esta fundación traería uno de los capítulos más violentos y devastadores de la conquista española. -
La primera fundación de Guadalajara sucedió en 1532, en Nochistlán. La Villa de Guadalajara fue fundada por cuarenta y dos vecinos, sin embargo, duró poco menos de un año en ese lugar, cuando se decidió trasladar la ciudad a un lugar donde hubiera más agua y mejores condiciones de vida. -
La segunda fundación de Guadalajara (1533) se hizo en Tonalá, donde permanecería durante aproximadamente 2 años. -
La tercera fundación de Guadalajara ocurrió en 1535 en la región de Tlacotán, sin embargo, los colonos fueron continuamente atacados por los indígenas de la región, orillándolos a buscar una nueva ubicación para la ciudad. -
La Guerra del Mixtón fue una rebelión indígena contra los abusos cometidos por los españoles a cargo de Nuño Beltrán. La guerra se extendió por el occidente de la Nueva España. Caxcanes, Zacatecos y Tecuexes eran los rebeldes, ellos buscaban la expulsión de todos los españoles, erradicar la religión cristiana y volver a las antiguas religiones politeístas, al mismo tiempo, buscaban la propagación de la rebelión a los demás pueblos. Lleva este nombre en honor al lugar de la batalla decisiva. -
Finalmente, el 14 de febrero de 1542, la ciudad de Guadalajara fue fundada por cuarta y última vez en el Valle de Atemajac, sobre el margen del río San Juan de Dios. -
En marzo de 1549 la corona revoca a Nuño Beltrán el Gobierno de la Nueva Galicia y lo encarcelan en España. Estos sucesos se debieron al cobro de tributo a los indígenas mediante la violencia en territorio no perteneciente a la Nueva Galicia; enjuiciamiento y ejecución del cozonci Tangáxoan II; entre otros. Estos sucesos los descubrió el Juez de Residencia, ya que la corona y el Virrey Mendoza enjuiciaron a Nuño ante sospechas sobre su comportamiento.