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Tras autorizarse una expedición por Diego Velázquez, Hernán Cortés partió hacía México-Tenochtitlán. Su ejército fue bien recibido por el gobernante mexica, Moctezuma. Se les envió regalos y se les pidió que regresaran a sus tierras.
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Tras darse cuenta del gran Imperio que dirigía Moctezuma, Cortés desacató las órdenes de regresar a Cuba y marchó hacía el territorio.
Los españoles se aliaron con los tlaxcaltecas en camino al Tenochtitlan. Este señorío era independiente al dominio mexica y conservó su autonomía. -
Al entrar al pueblo, el ejército de Cortés quedó impresionado por la magnificencia del pueblo. Fueron recibidos por Moctezuma y los hospedó en uno de sus palacios. Convivieron en paz por mucho tiempo mientras los españoles exploraron todo el territorio en busca de oro y plata. Además, se enteraron de la existencia de los purépechas.
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Cortés intentó negociar con los mexicas pero no lo logró y fueron atacados en una de las muchas batallas del pueblo. Moctezuma murió en una de ellas juntó a varios españoles. Cuitláhuac, hermano de Moctezuma, asumió el poder y obligaron a los españoles a retirarse. Hernán perdió una única batalla y lloró las muertes de sus compañeros
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Diego Velázquez envió una expedición para obligar a Cortés a regresar a la isla. Pánfilo de Narváez comandaba esta expedición que llego a Veracruz. Cortés salió de la ciudad rumbo a Veracruz y dejó a cargo a Pedro de Alvarado en la capital mexica. Los habitantes preparaban una celebración religiosa, pero Pedro pensó que eran movimientos para atacarlos. Él dio la orden de atacar a los indígenas y muchos de estos murieron frente al Templo Mayor.
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En Tlaxcala, se preparó el asalto final al imperio mexica. Se sitió la ciudad impidiendo el abasto de alimentos durante casi dos meses y medio. La viruela fue una enfermedad que debilitó a la población mexica y causó la muerte de Cuitláhuac.
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Cuauhtémoc fue el último tlatoani mexica, quien lideró la ciudad hasta su caída. Los españoles atacaron el imperio y aprisionaron a Cuauhtémoc, torturándolo y matándolo. La ciudad cayó en poder de los españoles y se nombró a estas tierras, Nueva España.
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Hernán Cortés aún deseaba encontrar yacimientos de metales, los que solían hallar los purépechas, así que envió expediciones a las zonas de Jalisco y Colima. Cristóbal de Olid viajó por Mazamitla para llegar a Tamazula. Luego se dirigió a Zacatula pero fracasó por la debilidad que adquirió el ejército. Gonzalo de Sandoval rodeó el lago de Chapala, llegando a Colima y finalmente funda la villa de Santiago de los Caballeros.
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Un año paso para que Alonso de Ávalos arribara a la parte sur de Jalisco, tomando posesión de ella en lo que sería conocida la Provincia de Ávalos.
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Muchos territorios fueron conquistados, sin embargo, no fue hasta 1529 que se realizó una colonización definitiva a manos del presidente de la primera Real Audiencia de la Nueva España, Nuño Beltrán de Guzmán quien partió desde la, ahora conocida, Ciudad de México a Jalisco, con un gran paso por Tzintzuntzan.
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Tras conseguir el permiso para explorar las tierras occidentales, Nuño partió con objetivo de hallar civilizaciones de gran magnitud. Pasaron por Toluca e Ixtlahuacán, para llegar a Ocotlán y Tonalá. Llegaron a la región de Aztlán pero se vieron afectados por el temporal de lluvias. En noviembre, llegaron a Sinaloa, a pesar de un grave contratiempo. Se fundó una villa para proteger el pueblo conquistado, donde actualmente es Navito.
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Nuño Beltrán arrasó con todo lo que estaba a su paso, sin embargo, esta expedición fracaso ya que no se encontró ni riquezas, ni civilizaciones poderosas. Tras esto, Beltrán llamó a este territorio Conquista del Espíritu Santo de la Mayor España y la capital que había fundado Villa del Espíritu Santo de la Mayor España, pero a la Reina Isabel de Portugal, no le agradó este nombre y denominó al territorio Reino de la Nueva Galicia y su capital, Santiago Galindo de Compostela.
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Tras colonizar bastantes pueblos, la fundación de Guadalajara tomó un camino muy largo. La primera fundación fue en Nochistlán, se fundó con 42 vecinos, pero se cambió a un lugar donde hubiera mejores condiciones de vida. Después fue en Tonalá donde permaneció por dos años.
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La tercer fundación se ubicó en la región de Tlacotlán, la cual, duraría bastante más tiempo hasta que se vieron forzados a abandonar esta zona debido a ataques constantes de los indígenas.
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La conquista de Beltrán progresó demasiado, pero una cédula real interfirió con la esclavización, única cos que alentaba a os españoles a continuar. Tras esto, más de 20 hombres le pidieron regresar a México, y Nuño accedió y dejó a Cristóbal de Oñate como Gobernador. El primero llegó a la CDMX, por las acusaciones que se presentaron, pero no se enteró que Diego Pérez con una orden para apresarlo, lo sorprendió mientras hablaba con el Virrey. Tras una discusión se tomó preso y fue a la cárcel.
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Cortés mandó realizar una expedición comandada por Nuño Beltrán de Guzmán, el cual colonizó y llevó a cabo varias masacres a causa de la belicosidad del pueblo chichimeco. La primera rebelión fue la guerra del Mixtón durante 1541 y 1542 por los malos tratos de los españoles hacia los indígenas, misma que representó el inicio de los cincuenta años de resistencia al yugo español. Los escenarios principales de la guerra fueron: Nochistlán, Teocaltiche, Jalpa y Juchipila. Todo por su deseo de poder.
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Tras moverse de Tlacotlán, se buscó una última ubicación y se asentó en el Valle de Atemajac, sobre el río de San Juan de Dios y con el tiempo, se convertiría en la capital de Nueva Galicia en 1560.
