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Estalla la guerra por el control del Reino de Nápoles.
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El 20 de mayo de 1506 fallecía en su casa de Valladolid Cristóbal Colón. Cierto es que su prestigio se había oscurecido, pero distaba mucho de morir solo y arruinado. De su cuarto y último viaje volverá enfermo y renqueante en lo físico y muy ofendido en su orgullo. Nicolás de Ovando, el nuevo virrey de las Indias, le había tratado con tan poca consideración como su predecesor.
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el Rey de España y emperador Carlos de Alemania, de setenta años, decidió abdicar y retirarse a Cuacos de Yuste (Extremadura) en busca de su particular refugio del guerrero y de un clima propicio para la gota.