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En octubre de 1469 se casaron en Valladolid, Isabel de Castilla y Fernando de Aragón. Este matrimonio no supuso la unión de los dos reinos, únicamente quedaron unidos en las personas de los reyes. -
La segunda hija de los RRCC, Juana, nace en 1479. A los 16 años sus padres la desposaron con Felipe el Hermoso. -
Isabel de Castilla y Fernando de Aragón influyeron en la política de Europa, neutralizándola supremacía de Francia. Por medio de los enlaces matrimoniales de sus hijos (Isabel, Juan, Juana, María y Catalina) cercaron dicho reino.
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La joven princesa partió para Flandes. Los novios no se conocían ero desde el primer momento se sintieron profundamente atraídos. La boda se celebró en 1496 y residieron en Gante y Bruselas. -
En 1500 nace Carlos, duque de Luxemburgo y heredero al trono. -
Al morir los herederos de Castilla y León, Juana y Felipe vienen a la Península en 1501, para ser reconocidos como tales. Son recibidos por los RRCC en Toledo y en 1502 juraron como heredera de la corona a Juana.
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El 25 de noviembre de 1504 muere la reina Isabel. En su testamento nombraba heredera a su jija Juana y, en caso de no poder gobernar, se encargaría de la regencia D. Fernando. Las cortes, en Toro (1505), juraron a Fernando como Regente del reino de Castilla.
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El archiduque, que extrañaba el clima y las costumbres castellanas, decide regresar rápidamente a Flandes, y Juana se queda en Castilla. Esta separación dura hasta el 1504, en que Juana, en un enfrentamiento con su madre en el castillo de la Mota, embarca para Flandes.
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Felipe muere en Burgos ese mismo año. Se forma un consejo de regencia que, presidido por el Cardenal Cisneros, reclama la vuelta del rey católico. Esta segunda regencia de Fernando en Castilla duró nueve años, de 1507 a 1516.
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El 15 de febrero de 1509, la reina Juana fue trasladada, con su hija Catalina a Tordesillas. Allí vivió 46 años bajo la custodia de los marqueses de Denia. -
Al morir Fernando el Católico, en 1516, deja heredero de sus estados patrimoniales a su nieto Carlos, heredero de la corona de Castilla y primogénito de Juana y Felipe. Hasta la llegada del nuevo rey, que estaba en Flandes, asumió la regencia el Cardenal Cisneros. Nadie habla de los derechos de Doña Juana, que encerrada en Todesillas, permanece envuelta en la leyenda hasta la Guerra de las Comunidades
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Sin embargo, en la resistencia que van a oponer las Comunidades de Castillas al absolutismo monárquico de Carlos I, la figura de la reina vuelve a adquirir importancia, al apoyarse los comuneros en Juana por considerarla la legítima soberana de Castilla. Los comuneros establecen su sede en Tordesillas, pero finalmente serían derrotados. -
Juana de Castilla muere el 12 de abril de 1555 en Tordesillas. Su hijo Carlos morirá tres años más tarde.