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Fernando e Isabel se casan en 1469, por el hecho de ser primos segundos necesitaban una bula papal de dispensa que solo consiguieron de Sixto IV a través de su enviado el cardenal Rodrigo Borgia en 1472.
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Isabel es coronada reina de Castilla el 13 de diciembre de 1474, comenzando así un reinado de 30 años.
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Tras el descubrimiento de Cristóbal Colón, muchos son los extremeños que deciden irse en busca de nuevos retos y desafíos.
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Nicolás de Ovando es nombrado Gobernador de la Española y a partir de aquí, comienza de verdad la salida de extremeños hacia el Nuevo Mundo.
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Fernando, de paso por Extremadura en una visita al monasterio de Guadalupe, acaba muriendo en la localidad extremeña de Madrigralejo el 23 de enero de 1516.
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Hernán Cortés en nombre del rey Carlos I de España conquista el 13 de agosto de 1521 la ciudad de México, que cayó en poder de los conquistadores españoles, después de dos años de enconados intentos bélicos, políticos y conspirativos, en los que participaron, junto con los españoles, los pueblos indígenas previamente avasallados por los mexicas. Este hecho marcó el inicio de la conquista española y el nacimiento del México mestizo.
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En 1538 con Hernando de Soto al frente de la expedición, se dirigen hacia Florida 382 extremeños hacia el Nuevo Mundo, el mayor desembarco de extremeños hasta el momento.
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Al contrario que a su abuelo Fernando, que murió sin premeditación en nuestras tierras, Carlos se retiró al monasterio de Yuste con la intención de curar la gota que padecía y pasar más amenamente los años que podrían qudarle. Murió el 21 de septiembre de 1558.
