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Reconocido heredero de la corona aragonesa a la muerte de su medio hermano, Carlos, príncipe de Viana (1461), fue coronado como rey heredero de Aragón en Calatayud; fue nombrado lugarteniente general de Cataluña (1462) y, en 1468, rey de Sicilia. Durante la guerra civil catalana (1462-1472), en la que tomó parte activa, se familiarizó con la administración del estado a instancias de su padre.
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Fue reina de Castilla desde 1474 hasta 1504, reina consorte de Sicilia desde 1469 y de Aragón desde 1479, por su matrimonio con Fernando de Aragón. También ejerció como señora de Vizcaya. Es por lo que se conoce a la pareja real con el nombre de Reyes Católicos, título que usarían en adelante prácticamente todos los reyes de España.
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Hijo de Juana I de Castilla y Felipe I el Hermoso, y nieto por vía paterna del emperador Maximiliano I de Habsburgo y María de Borgoña, y por vía materna de los Reyes Católicos, Isabel I de Castilla y Fernando II de Aragón, de quienes heredó la corona de Castilla, con los dominios en Navarra y las Indias Occidentales, y la corona de Aragón que comprendía los reinos de: Nápoles, Sicilia, Cerdeña, Valencia, Mallorca y Aragón, y el Condado de Barcelona.
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En 1609 se decretó la expulsión de 300000 moriscos españoles acusados de connivencia con los berberiscos que asolaban las costas del Levante, al tiempo que se reciente conversión suscitaba recelos entre la población católica en una época de marcada intolerancia religiosa.
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En el 1621, nombró valido a Gaspar de Guzmán, conde-duque de Olivares. El mantenimiento de la hegemonía en Europa exigía emprender unas reformas internas encaminadas a reforzar el poder monárquico
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