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Cuando se produjo la primera invasión inglesa, Belgrano se unió a las milicias
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El 25 de mayo, en el Cabildo, fue designado vocal de la Primera Junta y, tiempo después, nombrado General en Jefe de las Fuerzas Armadas destinadas al Paraguay y a la Banda Oriental. En esta expedición, fundo los pueblos de Curuzú-Cuatia y Mandisovi, triunfo en Campichuelo y fue derrotado en Paraguarí y Tacuarí. Por esas derrotas recibió cuestionamiento del Gobierno y lo separan de su cargo, pero luego de un proceso en su contra, le repusieron sus cargos con honores.
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El 27 de febrero enarbolo por primera vez la bandera en las barrancas del Paraná. El Gobierno desaprobó su creación, pero antes de saber la noticia partió a hacerse cargo del Ejercito del Norte e incorporar el Alto Perú a las Provincias Unidas. Una vez en Jujuy, organizo el Éxodo Jujeño hacia Tucumán y luego logro las victorias Las Piedra, Tucumán y Salta. También lo derrotaron en Vilcapugio y Ayohuma. Entrego entonces el mando del ejercito a José de San Martín
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Falleció muy pobre, el 20 de junio en Buenos Aires. Solo un diario de la época publico la noticia. El Gobierno le debía dinero por su desempeño a cargo de los ejércitos, que dono para la construcción de cuatro escuelas. Este deseo tardo mas de un siglo en concretarse en obras