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Nació en la ciudad bonaerense de Bahía Blanca como Emanuel Ginóbili, sin embargo, pocos lo llaman así, ya que el mundo lo conoció y adoptó como Manu.
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Debutó profesionalmente en el Club Andino de La Rioja, a instancias de la Liga Nacional de Básquet argentino, en la posición de escolta, donde siempre se desempeñó con su impactante y determinante 1,98 m de altura.
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Jugó por dos años en el Club Estudiantes de Bahía Blanca.
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Debutó en la liga italiana, en el equipo Viola Reggio Calabria, donde jugó hasta el año 2000. Se sumó a la selección argentina de básquet y debutó en el Mundial de Atenas.
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Se integró al Virtus de Bolonia. Ganó dos Copas de Italia en 2001 y 2002 y se consagró como uno de los mejores jugadores extranjeros de la liga.
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Saltó a la NBA. Fue contratado por el equipo San Antonio Spurs, en el cual jugó durante 16 temporadas, hasta el 2018. Fue un jugador clave y determinante en la consecución de varios anillos y en la estima del equipo como uno de los mejores de la NBA. Ganó la medalla de plata en el mundial de básquet con la selección.
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Ganó su primer anillo en la NBA, que repitió en 2005, 2007 y 2014. Compartió con el futbolista argentino Carlos Tevez el Premio Olimpia de Oro, el reconocimiento deportivo más relevante de su patria, que concede el círculo de periodistas deportivos (lo volvió a recibir en 2004).
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Junto a sus compañeros lograron un hecho inédito para el básquet argentino que fue, ganarle en las semifinales, a la selección de Estados Unidos repleta de estrellas de la NBA. Se casó con su novia Marianela Oroño, con quien tuvo tres hijos
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Fue elegido All Star y repitió la elección en el 2011.
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Ganó la medalla de bronce en las Olimpiadas de Pekín. Recibió el premio Mejor Sexto Hombre de la NBA. Se le entrega al mejor jugador de un equipo que comenzó como suplente.
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Se le otorgó el Premio Konex de Brillante al mejor deportista de la década en la Argentina.
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Se retiró del básquet, tras 23 años de práctica ininterrumpida, en el marco de una ceremonia inolvidable, por el suceso que implicó su adiós, y por lo emocionante que resultó. Su gran aliado en los Spurs, Tony Parker, dijo muy emocionado que sin él jamás hubiese sido el jugador que fue, porque le enseñó a competir; y agregó que su humildad fue su gran inspiración.
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Asumió el puesto de asesor especial de operaciones de los San Antonio Spurs, siendo su misión el seguimiento de las jóvenes promesas de la franquicia. Tras su retiro siguió residiendo en la ciudad de San Antonio con su familia. También invirtió en negocios financieros y tecnológicos. Fue elegido entre los 100 mejores deportistas del siglo XXI por el legendario diario deportivo español Marca.
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Ingresó en el Salón de la fama del básquet. La ceremonia se realizó en Estados Unidos, en la ciudad de Springfield, estado de Massachusetts, y contó con la presencia de su familia, amigos, fanáticos ignotos y reconocidos.